Лекарственный справочник

Абакавир-АВС - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания


Действующее вещество

Абакавир

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

На одну таблетку, покрытую пленочной оболочкой:

Действующее вещество:

Вспомогательные вещества:

Абакавира сульфат

351,0 мг

в пересчете на основание абакавир

300,0 мг

Целлюлоза микрокристаллическая

283,9 мг

Коповидон

35,0 мг

Карбоксиметилкрахмал натрия

21,0 мг

Кремния диоксид коллоидный (Аэросил)

2,1 мг

Магния стеарат

7,0 мг

Состав пленочной оболочки: Опадрай II 85F220031 желтый 21,0 мг, [поливиниловый спирт (40,0%), макрогол 4000 (20,2%), титана диоксид (20,2%), тальк (14,.8%), краситель железа оксид желтый (4,8%)]


Описание

Таблетки круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой коричневато-желтого цвета, на поперечном разрезе видны два слоя. Ядро таблетки от почти белого до светло-желтого или светло-коричневого цвета.


Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное [ВИЧ] средство

АТХ

J.05.A.F.06   Абакавир


Фармакодинамика

Механизм действия

Абакавир - нуклеозидный аналог, ингибирующий обратную транскриптазу ВИЧ и селективно подавляющий репликацию ВИЧ-1 и ВИЧ-2, включая штаммы ВИЧ-1, устойчивые к зидовудину, ламивудину, залцитабину, диданозину и невирапину.

Абакавир подвергается внутриклеточному метаболизму, превращаясь в активную форму карбовир-5’-трифосфат (карбовир-ТФ). По данным исследований invitro, противовирусное действие препарата обусловлено ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ, что приводит к обрыву синтеза ДНК на матрице РНК и остановке репликации ВИЧ. Не отмечалось антагонизма в противовирусной активности абакавира в культуре клеток при комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром, залцитабином или зидовудином, ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) невирапином или ингибитором протеазы (ИП) ВИЧ ампренавиром.

У полученных invitroштаммов ВИЧ-1, устойчивых к абакавиру, были обнаружены мутации в нескольких кодонах гена обратной транскриптазы (ОТ) - M184V, K65R, L74Vи Y115F. Устойчивость ВИЧ к абакавиру invitroи invivoформируется медленно. Для клинически значимого увеличения 50% ингибирующей концентрации (IC50) (повышение IC50 в 8 раз относительно "дикого" штамма вируса) требуются множественные мутации. Штаммы, устойчивые к абакавиру, могут обладать сниженной чувствительностью к ламивудину, залцитабину и/или диданозину, но полностью сохраняют чувствительность к зидовудину и ставудину. Перекрестная устойчивость к абакавиру и ИП ВИЧ или ННИОТ маловероятна. Неэффективность режима первой линии, включающего абакавир, ламивудин и зидовудин, преимущественно связана с единичной мутацией - M184V, что сохраняет возможность широкого выбора режимов терапии второй линии.

Абакавир проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ) и уменьшает содержание в ней РНК ВИЧ-1. В сочетании с другими антиретровирусными препаратами он может предотвращать развитие неврологических осложнений ВИЧ-инфекции и замедлять появление устойчивых штаммов в пределах центральной нервной системы (ЦНС).

По данным исследования с участием 20 ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших абакавир в дозе 300 мг 2 раза в сутки и только одну дозу (300 мг) перед 24-часовым периодом сбора проб для анализа, среднее геометрическое значение терминального периода полувыведения (Т1/2) внутриклеточного карбовира-ТФ при равновесном состоянии составило 20,6 ч (аналогичный показатель для концентрации абакавира в сыворотке - 2,6 ч). Равновесные фармакокинетические показатели при приеме абакавира в дозе 600 мг 1 раз в сутки были аналогичны таковым при приеме абакавира в дозе 300 мг 2 раза в сутки в клиническом исследовании с перекрестным дизайном у 27 ВИЧ-инфицированных пациентов.

Внутриклеточное содержание карбовира-ТФ в мононуклеарах периферической крови было выше при применении абакавира в дозе 600 мг 1 раз в сутки по сравнению с приемом абакавира в дозе 300 мг 2 раза в сутки (увеличение площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) в состоянии равновесия за 24 ч (AUC24,ss) на 32%, максимальной суточной концентрации в состоянии равновесия (Cmax24,ss) - на 99%), что свидетельствует о возможности такого режима приема препарата ВИЧ- инфицированными пациентами.

Эффективность и безопасность абакавира при условии однократного приема суточной дозы были показаны в клиническом исследовании (CNA30021).


Фармакокинетика

Всасывание

Абакавир быстро и хорошо всасывается при приеме внутрь. Абсолютная биодоступность абакавира при приеме внутрь у взрослых составляет около 83%. Время достижения максимальной концентрации (Тmах) при приеме абакавира внутрь в форме таблеток составляет около 1,5 ч. При приеме таблетированной формы абакавира внутрь в дозе 300 мг 2 раза в сутки максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) при достижении равновесного состояния составляет в среднем 3 мкг/мл, aAUCв течение 12-часового интервала между приемами доз - в среднем 6,02 мкгч/мл. После однократного приема таблеток абакавира в дозе 600 мг Сmах составляет в среднем около 4,26 мкг/мл, aAUC - в среднем 11,95 мкг ч/мл.

Прием пищи замедляет всасывание абакавира и уменьшает Сmах, но не влияет на AUC. Поэтому абакавир можно принимать как с пищей, так и без нее.

Прием измельченной таблетки с небольшим количеством размягченной пищи или жидкости не влияет на фармакокинетику и, следовательно, на клиническую эффективность. Это заключение основано на физико-химических и фармакокинетических параметрах действующего вещества и растворимости в воде таблеток абакавира, при этом предполагается, что пациент измельчит и добавит в пищу или жидкость всю таблетку и сразу примет ее внутрь.

Распределение и связывание с белками плазмы крови

Исследования с участием ВИЧ-инфицированных пациентов показали, что абакавир хорошо проникает в СМЖ, при этом соотношение AUCабакавира в СМЖ к AUCабакавира в плазме крови составляет 30-44%. В фармакокинетическом исследовании I фазы было установлено, что через 1,5 ч после приема абакавира в дозе 300 мг 2 раза в сутки его средняя концентрация в СМЖ составляла 0,14 мкг/мл. При применении абакавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки концентрация препарата в СМЖ нарастала от 0,13 мкг/мл через 0,5-1,0 ч после приема до 0,74 мкг/мл при ее измерении через 3-4 ч после приема препарата. Таким образом, даже если концентрация абакавира, наблюдаемая в СМЖ через 4 ч после приема препарата в дозе 600 мг 2 раза в сутки, не является максимально достигаемой при таком режиме терапии, она уже превышает IC50 (0,08 мкг/мл, или 0,26 мкмоль/л) в 9 раз.

В исследованиях invitroустановлено, что в терапевтических дозах абакавир умеренно (примерно на 49%) связывается с белками плазмы крови человека. Это свидетельствует о том, что взаимодействие абакавира с другими препаратами путем их вытеснения из соединения с белками плазмы маловероятно.

Метаболизм

Абакавир метаболизируется преимущественно в печени, в неизмененном виде выделяется почками (менее 2% принятой дозы препарата). В организме человека абакавир метаболизируется в основном под действием алкогольдегидрогеназы с образованием 5’-карбоновой кислоты и путем конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 5’-глюкуронида, составляющих около 66% от общего количества введенной дозы препарата. Эти метаболиты экскретируются почками.

Выведение

В среднем Т1/2 составляет около 1,5 ч. Длительный прием абакавира внутрь в дозе 300 мг 2 раза в сутки не приводит к значимой кумуляции препарата. Выведение абакавира осуществляется посредством метаболизма в печени с последующей экскрецией метаболитов преимущественно почками. Около 83% введенной дозы выводится почками в виде метаболитов и абакавира в неизмененном виде, а оставшееся количество - через кишечник.

Особые группы пациентов

Дети

Абакавир хорошо и быстро всасывается при приеме внутрь у детей. Все фармакокинетические параметры у детей сопоставимы с соответствующими показателями у взрослых с незначительно большей вариабельностью плазменной концентрации.

Фармакокинетические исследования у детей показали, что прием препарата 1 раз в сутки эквивалентен по показателям AUC0-24 приему такой же дозы препарата, разделенному на 2 раза в сутки, для существующих лекарственных форм. Это обеспечит незначительно более высокие средние концентрации препарата у детей в плазме, гарантируя, что у большинства детей терапевтические концентрации будут эквивалентны режиму дозирования 300 мг 2 раза в сутки у взрослых.

Нет достаточных данных по безопасности для того, чтобы рекомендовать применение абакавира у детей младше 3 месяцев. Существуют ограниченные данные, показывающие, что доза 2 мг/кг у новорожденных младше 30 суток обеспечивает подобное или большее значение показателей AUCпо сравнению с дозой 8 мг/кг у детей старшего возраста.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика абакавира у пациентов старше 65 лет не изучалась. При лечении пациентов пожилого возраста необходимо учитывать более частые нарушения функции печени, почек и сердца в этом возрасте, а также сопутствующие заболевания и принимаемые лекарственные препараты.

Пациенты с нарушением функции почек

Абакавир метаболизируется преимущественно в печени, менее 2% его выводится почками в неизмененном виде. Фармакокинетика абакавира при терминальной стадии почечной недостаточности примерно такая же, как при нормальной функции почек. Поэтому при нарушении функции почек коррекции дозы препарата не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Абакавир метаболизируется в основном в печени. Результаты исследования фармакокинетики абакавира у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) свидетельствуют об увеличении AUCв среднем в 1,89 раза и Т1/2 - в 1,58 раза. На показатель AUCметаболитов абакавира нарушение функции печени не влияет, однако скорость их образования и выведения при этом снижается.

Пациенты с нарушением функции печени легкой степени в терапевтических целях могут принимать 200 мг абакавира 2 раза в сутки.

Фармакокинетика абакавира у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени не изучалась, поэтому применение абакавира у этих пациентов не рекомендуется.


Показания

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей старше 12 лет и массой тела более 30 кг (в со­ставе комбинированной антиретровирусной терапии).


Противопоказания

Противопоказания:

-Повышенная чувствительность к абакавиру или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;

-дети младше 12 лет и массой тела менее 30 кг;

-печеночная недостаточность средней и тяжелой степени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью), в связи с отсутствием клинических данных и рекомендованного режима дозирования;

-печеночная недостаточность легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью), в связи с невозможностью обеспечить режим дозирования.


С осторожностью

Пациенты с возможным риском возникновения ишемической болезни сердца; совместное применение абакавира и рибавирина (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").


Беременность и лактация

Беременность

Данные, доступные в Национальных клинических рекомендациях по применению антиретровирусных препаратов у беременных, не указывают на увеличение риска развития основных врожденных пороков развития, связанных с применением абакавира, по сравнению с частотой пороков развития в группе сравнения. Однако надлежащие и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин отсутствуют, и безопасность применения абакавира у женщин во время беременности до настоящего времени не установлена. При необходимости применения абакавира во время беременности следует оценить соотношение предполагаемой пользы для матери и потенциального риска для плода.

Имеются данные о незначительном транзиторном повышении концентрации лактата в плазме крови новорожденных и детей грудного возраста, матери которых во время беременности и родов принимали НИОТ. Возможно, это связано с митохондриальными нарушениями.

Клиническая значимость этого явления до настоящего времени не установлена. Кроме того, имеются крайне редкие сообщения о задержке развития, эпилептических приступах и других неврологических нарушениях (например, увеличении тонуса мышц) у новорожденных, хотя причинно-следственная связь этих нарушений с приемом НИОТ матерями во время беременности и в родах не установлена. Эти данные не отменяют существующих рекомендаций по применению антиретровирусных препаратов во время беременности для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.

Период грудного вскармливания

Специалисты не рекомендуют ВИЧ-инфицированным пациенткам грудное вскармливание, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции ребенку. Поскольку абакавир, его метаболиты и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.


Побочные эффекты

Природа нежелательных реакций, отличных от реакции гиперчувствительности, но наблюдаемых у пациентов, принимающих абакавир, до конца не ясна. Являются ли эти нежелательные реакции следствием применения абакавира или широкого спектра других препаратов, одновременно назначаемых для лечения ВИЧ-инфекции, или они обусловлены самим заболеванием, до настоящего времени не установлено. Многие из приведенных ниже нежелательных реакций, связанных с приемом абакавира (тошнота, рвота, диарея, лихорадка, утомляемость, сыпь), обычно наблюдаются при развитии реакции гиперчувствительности к абакавиру. Поэтому при появлении любого из этих симптомов показано тщательное обследование пациента для подтверждения развития реакции гиперчувствительности.

Если абакавир был отменен в связи с появлением вышеперечисленных симптомов и принято решение возобновить терапию абакавиром, то сделать это можно только под непосредственным медицинским наблюдением.

Были зарегистрированы очень редкие случаи полиморфной экссудативной эритемы, синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза, в которых нельзя было исключить реакцию гиперчувствительности к абакавиру. В таких случаях необходимо навсегда прекратить прием лекарственных препаратов, содержащих абакавир.

Большинство приведенных ниже нежелательных реакций не являются ограничивающими лечение. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Данные клинических исследований

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - потеря аппетита.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, диарея.

Общие расстройства: часто - лихорадка, сонливость, утомляемость.

В контролируемых клинических исследованиях было показано, что изменение лабораторных показателей при лечении абакавиром наблюдается нечасто, как и в контрольной группе пациентов, не получающих препарат.

Данные пострегистрационного наблюдения

Нарушения обмена веществ и питания: часто - гиперлактатемия; редко - лактат-ацидоз, накопление и/или перераспределение жировой ткани. Частота этой нежелательной реакции зависит от многих факторов, в том числе от антиретровирусных препаратов, используемых в комбинации с абакавиром.

Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта: редко - панкреатит (причинно-следственная связь с применением абакавира точно не установлена).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь (при отсутствии системных проявлений); очень редко - полиморфная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Были зарегистрированы случаи лактатацидоза, иногда со смертельным исходом, как правило, связанного с выраженной гепатомегалией и жировой дистрофией печени, при использовании аналогов нуклеозидов.

Применение комбинированной антиретровирусной терапии было ассоциировано с перераспределением жировой ткани (липодистрофия) у пациентов с ВИЧ, включая уменьшение подкожно-жирового слоя на лице и конечностях, увеличение внутрибрюшного и висцерального жира, увеличение молочных желез и дорсоцервикальное отложение жира ("горб буйвола").

Применение комбинированной антиретровирусной терапии было ассоциировано с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникнуть воспалительные реакции на бессимптомные или резидуальные оппортунистические инфекции. Также были зарегистрированы случаи аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса), происходящих в условиях иммунной реактивации, однако представленные сроки проявления заболевания являются более вариабельными, и эти явления могут развиться через много месяцев после начала терапии.

Были зафиксированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общеизвестными факторами риска, продвинутой стадией ВИЧ-инфекции или долговременным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этого явления неизвестна.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гиперчувствительность

Реакция гиперчувствительности к абакавиру была определена как общая нежелательная реакция при лечении препаратами, содержащими абакавир. Признаки и симптомы реакции гиперчувствительности приведены ниже. Данные признаки и симптомы были выявлены во время клинических исследований или при пострегистрационном наблюдении.

Симптомы и признаки, встречающиеся не менее чем у 10% пациентов с реакцией гиперчувствительности, выделены жирным шрифтом.

Практически у всех пациентов с реакцией гиперчувствительности развиваются лихорадка и/или сыпь (обычно макулопапулезная или уртикарная) как часть синдрома, однако подобные реакции могут протекать и без сыпи или лихорадки. Другие основные реакции включают в себя симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, дыхательной системы или конституциональные симптомы, такие как сонливость или недомогание.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь (обычно макулопапулезная или уртикарная).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, изъязвление слизистой оболочки полости рта.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель, боль в горле, респираторный дистресс-синдром взрослых, дыхательная недостаточность.

Нарушения со стороны нервной системы: головная боль, парестезия.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: лимфопения.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:повышение биохимических показателей функции печени, гепатит, печеночнаянедостаточность.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия, миолиз, артралгия, повышение активности креатинфосфокиназы.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, почечная недостаточность.

Общие расстройства: лихорадка, утомляемость, недомогание, отеки, лимфаденопатия, артериальная гипотензия, конъюнктивит, анафилактические реакции.

Возобновление приема препарата Абакавир-АВС после реакции гиперчувствительности к абакавиру приводит к быстрому возвращению симптомов в течение нескольких часов. Повторная реакция гиперчувствительности обычно протекает более тяжело, чем первая, и может включать угрожающую жизни артериальную гипотензию и смерть. В редких случаях реакции также возникают при возобновлении терапии препаратом Абакавир-АВС после его отмены, вызванной появлением всего одного из основных симптомов реакции гиперчувствительности (см. выше), и в очень редких случаях эта реакция возникает при возобновлении приема препарата Абакавир-АВС пациентами, у которых до отмены препарата не отмечалось никаких симптомов реакции гиперчувствительности (т.е. у пациентов, которых ранее считали переносящими терапию абакавиром).

Подробную информацию о клиническом ведении случаев подозреваемой реакции гиперчувствительности к абакавиру см. в разделе "Особые указания".


Форма выпуска/дозировка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.


Срок годности

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.


Условия отпуска из аптек

По рецепту

Регистрационный номер

ЛП-002340

Дата регистрации

13.01.2014 / 23.09.2016

Дата окончания действия

13.01.2019

Дата обновления информации

07.02.2017