Лекарственная форма
таблетки покрытые пленочной оболочкойСостав
В 1 таблетке содержится:
активные вещества: абакавир 600,00 мг, ламивудин 300,00 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 270,00 мг, гипролоза 39,00 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) 78,00 мг, магния стеарат 13,00 мг; пленочная оболочка: Опадрай оранжевый 13B230005 39,00 мг (гипромеллоза 24,375 мг, макрогол- 4000 2,438 мг, титана диоксид (Е171) 9,906 мг, полисорбат-80 0,390 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) 1,697 мг, краситель железа оксид красный (Е172) 0,195 мг).Описание
Двояковыпуклые продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло- оранжевого с коричневатым оттенком до оранжевого цвета, с выдавленной надписью "300" на одной стороне и "600" на другой стороне.
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусное [ВИЧ] средствоФармакодинамика
Абакавир и ламивудин относятся к группе нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и являются мощными селективными ингибиторами вирусов иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2). Абакавир и ламивудин последовательно метаболизируются под действием внутриклеточных киназ до соответствующих трифосфатов (ТФ), которые выступают в качестве активных метаболитов. Ламивудин-ТФ и карбовир-ТФ (активный трифосфат абакавира) являются субстратом и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ. Однако основное противовирусное действие препаратов обусловлено встраиванием монофосфата в цепочку ДНК, которая в результате разрывается. Трифосфаты абакавира и ламивудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам клеток хозяина.
Ламивудин усиливает действие зидовудина, подавляя репликацию ВИЧ в культуре клеток. В условиях invitroабакавир проявляет синергизм в комбинации с ампренавиром, невирапином и зидовудином. Показано, что действие препарата усиливается в комбинации с диданозином, залцитабином, ставудином и ламивудином.
Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в кодоне M184V, расположенном близко к активному центру вирусной ОТ. Эта мутация наблюдается как в условиях invitro,гак и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которым проводилась комбинированная терапия, включающая ламивудин. При мутации в кодоне MI84Vзначительно снижается восприимчивость к ламивудину и уменьшается способность вируса к репликации invitro.В исследованиях invitroпоказано, что резистентные к зидовудину изоляты вируса могут становиться восприимчивыми к действию препарата при возникновении резистентности к действию ламивудина. Однако клиническое значение подобных изменений до настоящего времени окончательно не определено. Абакавир-резистентные изоляты ВИЧ-1 были отобраны в условиях invitro.Они характеризуются особыми генотипическими изменениями в кодонах, близких к ОТ (кодоны M184V, K.65R, L74Vи Y115F). Резистентность вируса к абакавиру invitroи invivoформируется относительно медленно, необходимо возникновение множественных мутаций для достижения 8-кратного, по сравнению с "диким" вирусом, увеличения ингибирующей концентрации в отношении 50% штаммов (IC50), которое может иметь клиническое значение. Резистентные к абакавиру изоляты также могут обладать пониженной чувствительностью к ламивудину, залцитабину, тенофовиру, эмтрицитабину и/или диданозину, однако сохраняют чувствительность к зидовудину и ставудину. Развитие перекрестной резистентности между абакавиром и ламивудином и антиретровирусными препаратами других классов, например, ингибиторами протеазы и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, маловероятно. Было отмечено снижение восприимчивости к абакавиру клинических изолятов, полученных у пациентов с неконтролируемой репликацией вируса, которые ранее принимали другие нуклеозидные ингибиторы и у которых была выявлена резистентность к препаратам данного класса. Наличие восприимчивости к абакавиру клинических изолятов с тремя или более мутациями, связанными с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, маловероятно. Перекрестная резистентность, обусловленная M184VОТ, ограничивается нуклеозидными ингибиторами. Зидовудин, ставудин, абакавир и тенофовир сохраняют свою антиретровирусную активность в отношении ламивудин-резистентного ВИЧ-1, несущего только М184V мутацию.
Фармакокинетика
При приеме внутрь натощак не было выявлено значимых различии в степени всасывания (площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) и максимальная концентрация (Сmах)) каждого из компонентов. Также не было выявлено клинически значимых изменений фармакокинетических параметров в связи с приемом препарата Абакавир/Ламивудин-Тева натощак или вместе с пищей. Эти данные свидетельствуют о том, что препарат можно принимать независимо от приема пищи.
Всасывание. Абакавир и ламивудин быстро и хорошо всасываются после приема внутрь. Абсолютная биодоступность абакавира и ламивудина у взрослых при приеме внутрь составляет 83% и 80-85% соответственно. Среднее время достижения Сmах (Тmах) в сыворотке составляет около 1,5 ч и 1 ч для абакавира и ламивудина соответственно. После однократного приема внутрь абакавира в дозе 600 мг средняя Сmах в плазме крови составляет 4,26 мкг/мл, а средняя AUC∞- 11,95 мкг х ч/мл. После многократного приема внутрь ламивудина в дозе 300 мг 1 раз в сутки, в течение 7 дней средняя максимальная равновесная концентрация составляет 2,04 мкг/мл, а средняя AUC- 8,87 мкг х ч/мл.
Распределение. Исследования показали, что при внутривенном (в/в) введении средний кажущийся объем распределения абакавира и ламивудина составляет 0,8 и 1,3 л/кг соответственно. В исследованиях invitroпоказано, что в терапевтических концентрациях абакавир плохо или умеренно (около 49%) связывается с белками плазмы человека. Ламивудин демонстрирует линейное изменение фармакокинетических показателей при применении в терапевтических дозах и плохо связывается с белками плазмы (менее 36%). Это указывает на низкую вероятность взаимодействия с другими лекарственными препаратами за счет вытеснения из связи с белками плазмы.
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что абакавир и ламивудин проникают в центральную нервную систему (ЦНС) и в спинномозговую жидкость (СМЖ). Исследования показали, что AUCдля СМЖ составляет от 30% до 44% от AUCдля плазмы крови. При приеме внутрь препарата в дозе 600 мг 2 раза в сутки Сmах абакавира в СМЖ в 9 раз превышает IC50 абакавира, которая составляет 0,08 мкг/мл или 0,26 мкмоль/л. Среднее соотношение концентрации ламивудина в СМЖ и плазме крови спустя 2 ч и 4 ч после приема внутрь препарата составляет примерно 12%. Истинная степень проникновения ламивудина в ЦНС и клиническое значение этого свойства не известны.
После многократного приема внутрь абакавира в дозе 300 мг 2 раза в сутки не наблюдается значительного накопления абакавира.
Метаболизм. Абакавир метаболизируется главным образом в печени. У человека абакавир метаболизируется в основном под действием алкогольдегидрогеназы с образованием 5'- карбоновой кислоты и путем конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 5'-глюкуронида, составляющего около 66% от общей введенной дозы препарата. Указанные метаболиты выводятся почками.
Ламивудин практически не подвергается метаболизму и преимущественно выводится в неизмененном виде почками. Вероятность метаболического взаимодействия с ламивудином низкая, т.к. в печени метаболизируется небольшая часть (менее 10%) принятой дозы препарата.
Выведение. Средний период полувыведения (Т1/2) абакавира составляет приблизительно 1,5 ч.
Т1/2ламивудина составляет 5-7 ч. Средний общий клиренс ламивудина равен приблизительно 0,32 л/ч/кг, большую часть которого составляет почечный клиренс (более 70%), осуществляемый органической катионной транспортной системой.
Выведение абакавира осуществляется посредством метаболизма в печени с последующим выведением метаболитов преимущественно почками. В моче обнаруживается приблизительно 83% принятой дозы абакавира в неизмененном виде и в виде метаболитов. Менее 2% принятой дозы препарата выводится почками в неизмененном виде. Остальная часть выводится через кишечник.
Фармакокинетика в особых клинических случаях. Имеются данные о фармакокинетике абакавира и ламивудина, полученные при раздельном применении препаратов. Фармакокинетика абакавира изучалась у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (5-6 баллов но шкале Чайлд-Пью). В ходе исследования было установлено, что AUCабакавира в среднем увеличилась в 1,89 раза, а Т1/2 - в 1,58 раза. При заболеваниях печени AUCотдельных метаболитов препарата не изменялась. Однако скорость образования и выведения этих метаболитов снизилась.
Пациентам с нарушениями функции печени легкой степени может потребоваться уменьшение суточной дозы абакавира. Для лечения таких пациентов следует применять препарат, содержащий только абакавир. Исследований фармакокинетики абакавира у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени не проводилось. Предполагается, что у таких пациентов концентрация абакавира в плазме крови является вариабельной и в большинстве случаев повышенной. В связи с этим применение препарата Абакавир/Ламивудин-Тева противопоказано у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени.
Данные, полученные при применении ламивудина у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени, свидетельствуют о том, что значительных изменений фармакокинетических показателей препарата при нарушении функции печени не происходит.
Абакавир метаболизируется главным образом в печени. Примерно 2% абакавира выводится в неизмененном виде почками. Фармакокинетические показатели абакавира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и нормальной функцией почек практически не различаются. Исследования показали, что у пациентов с нарушением функции почек концентрация (AUC) ламивудина в плазме возрастает за счет снижения клиренса. В связи с необходимостью снижения дозы пациентам с клиренсом креатинина (КК) менее 50 мл/мин следует применять монопрепарат ламивудина.Показания
Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии взрослых и детей старше 12 лет и массой тела более 40 кг.
Противопоказания
Противопоказания:Повышенная чувствительность к ламивудину, абакавиру и другим компонентам препарата; печеночная недостаточность средней и тяжелой степени (класс В и С по шкале Чайлд-Пью (в связи с отсутствием клинических данных и рекомендованного режима дозирования)); печеночная недостаточность легкой степени (класс А но шкале Чайлд-Пью (в связи с отсутствием рекомендованного режима дозирования)); хроническая почечная недостаточность (КК менее 50 мл/мин); детский возраст до 12 лет (отсутствие возможности коррекции дозы); масса тела менее 40 кг; одновременный прием с залцитабином.
С осторожностью
Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска развития заболевания печени и стеатозом печени (включая определенные лекарственные препараты и алкоголь).
При применении терапии антиретровирусными средствами, включая абакавир, необходимо учитывать существующий риск ишемической болезни сердца.
Беременность и лактация
Безопасность применения препарата Абакавир/Ламивудин-Тева у беременных женщин не установлена. Вопрос о применении препарата при беременности можно рассматривать только в том случае, если ожидаемая польза терапии для матери превышает возможный риск для плода.
Имеются данные о незначительном транзиторном повышении концентрации лактата в плазме крови, возможно вследствие митохондриальных нарушений, у новорожденных и грудных детей, матери которых во время беременности и в перинатальном периоде принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ). Клиническая значимость этого повышения в настоящее время не установлена. Кроме того, имеются отдельные сообщения о задержке развития, судорожных припадках и других неврологических нарушениях, например, увеличение тонуса мышц. Однако причинно- следственная связь этих нарушений с действием НИОТ во время внутриутробного и перинатального периодов не установлена.
Препарат следует применять в соответствии с текущими рекомендациями по проведению антиретровирусной терапии у беременных женщин с целью профилактики вертикальной передачи ВИЧ.
Специалисты не рекомендуют ВИЧ-инфицированным пациенткам грудное вскармливание, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции ребенку. Поскольку абакавир, ламивудин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано. Исследования на животных показали, что ни абакавир, ни ламивудин не оказывают какого-либо воздействия на фертильность.
Побочные эффекты
Поскольку препарат Абакавир/Ламивудин-Тева является комбинированным препаратом, возможно проявление побочных эффектов, характерных для абакавира и ламивудина. Для многих перечисленных ниже побочных эффектов остается неясным, связано ли их появление с действием активных веществ данного препарата, одновременным применением других лекарственных препаратов (для лечения ВИЧ-инфекции), или они являются проявлением основного заболевания.
Гиперчувствительность к абакавиру (см. раздел "Особые указания")
В клинических исследованиях, проведенных до начала скрининга на наличие аллеля HLA- В*5701, приблизительно у 5% пациентов, принимавших абакавир, развивалась реакция гиперчувствительности, которая в редких случаях приводила к летальному исходу. Данная реакция характеризуется возникновением симптомов, свидетельствующих о полиорганном поражении. Почти во всех случаях наблюдается повышение температуры тела и/или появление сыпи (обычно макулопапулезной или уртикарной). Однако отмечены случаи возникновения реакции гиперчувствительности, не сопровождавшейся появлением сыпи и повышением температуры тела. Симптомы реакции гиперчувствительности могут возникать в любое время во время лечения абакавиром, однако обычно они появляются в течение первых 6 недель с момента начала приема препарата (средний показатель составляет 11 дней).
Признаки и симптомы, встречающиеся у пациентов с реакцией гиперчувствительности:
| Система организма | Не менее чем у 10% | Менее чем у 10% |
| Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки | сыпь (обычно пятнисто- папулезная или уртикарная) | |
| Со стороны пищеварительной системы | тошнота, рвота, диарея, боль в животе, повышение показателей функциональных проб печени, печеночная недостаточность | изъязвление слизистой оболочки полости рта, гепатит |
| Со стороны дыхательной системы | одышка, кашель | боль в горле, респираторный дистресс-синдром, дыхательная недостаточность |
| Со стороны нервной системы | головная боль | парестезии |
| Со стороны системы кроветворения | лимфопения | |
| Со стороны костно-мышечной системы | миалгия | миолиз, артралгия, повышение активности креатинфосфокиназы |
| Со стороны мочевыделительной системы | повышение концентрации креатинина, почечная недостаточность | |
| Прочие | повышение температуры тела, чувство усталости, недомогание | отек, лимфаденопатия, понижение артериального давления, конъюнктивит, анафилаксия |
Пациенты с реакцией гиперчувствительности вначале могут принять ее за заболевание органов дыхания (пневмония, бронхит, фарингит, респираторная вирусная инфекция), гастроэнтерит или за нежелательные реакции, связанные с приемом других препаратов. Продолжение приема препарата Абакавир/Ламивудин-Тева при развитии гиперчувствительности так же, как возобновление его приема после стихания симптомов, чревато тяжелыми последствиями, вплоть до смертельного исхода. Поэтому при появлении любых перечисленных симптомов необходимо тщательное обследование пациента для исключения реакции гиперчувствительности. Если исключить реакцию гиперчувствительности нельзя, то повторное применение препарата Абакавир/Ламивудин-Тева или других абакавир-содержащих препаратов строго противопоказано.
Если при развитии реакции гиперчувствительности пациенты продолжают принимать препарат Абакавир/Ламивудин-Тева, то клинические проявления становятся более выраженными, а при отмене препарата они обычно подвергаются обратному развитию. Возобновление приема препарата Абакавир/Ламивудин-Тева пациентами с реакцией гиперчувствительности в анамнезе приводит к развитию повторной реакции в течение нескольких часов.
Повторная реакция гиперчувствительности может протекать более тяжело, чем первая, и проявляться угрожающей жизни артериальной гипотензией, вплоть до летального исхода. При развитии реакции гиперчувствительности пациент, вне зависимости от носительства аллеля HLA-B*5701, должен навсегда отказаться от применения препарата Абакавир/Ламивудин-Тева и других препаратов, содержащих абакавир.
Иногда реакция гиперчувствительности развивается при возобновлении терапии препаратом после его отмены, вызванной появлением всего одного из основных симптомов этой реакции (сыпь, лихорадка, недомогание, утомляемость, нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или дыхательной системы). В редких случаях эта реакция возникает при возобновлении приема препарата Абакавир/Ламивудин-Тева пациентами, у которых до отмены препарата не отмечалось никаких симптомов гиперчувствительности.
Побочные эффекты абакавира или ламивудина
Побочные эффекты абакавира или ламивудина, представленные ниже в таблицах, классифицированы со следующей частотой: очень часто - не менее 10%; часто - не менее 1%, но менее 10%; нечасто - не менее 0,1%, но менее 1%; редко - не менее 0,01%, но менее 0,1%; очень редко (включая единичные случаи) - менее 0,01%.
Многие из представленных побочных эффектов (тошнота, рвота, диарея, повышение температуры тела, апатия, сыпь) часто возникают у пациентов с гиперчувствительностью к абакавиру. Поэтому пациентов с любым из этих симптомов следует тщательно обследовать с целью исключения реакции гиперчувствительности. Если прием препарата Абакавир/Ламивудин-Тева был прекращен в связи с возникновением одного из этих симптомов, и затем было принято решение о возобновлении приема абакавира, его следует начинать только под непосредственным наблюдением врача.
Данные клинических исследований и пострегистрационные данные
| Система организма | Абакавир | Ламивудин |
| Со стороны системы кроветворения | Нечасто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения Очень часто - истинная эритроцитарная аплазия | |
| Со стороны иммунной системы | Часто - гиперчувствительность к препарату | |
| Со стороны обмена веществ | Часто - анорексия, гиперлактатемия Редко - лактат-ацидоз | Часто - гиперлактатемия Редко - лактат-ацидоз |
| Со стороны нервной системы | Часто - головная боль | Часто - головная боль Очень редко - парестезии, описана периферическая нейропатия (хотя причинная связь с лечением не установлена) |
| Со стороны пищеварительной системы | Часто - тошнота, рвота, диарея Редко - панкреатит, однако причинная связь с абакавиром нс установлена | Часто - тошнота, рвота, боль в верхних отделах живота, диарея Редко - повышение активности сывороточной амилазы, панкреатит (хотя причинная связь с ламивудином не установлена) |
| Гепатобилиарные нарушения | Нечасто - временное повышение активности "печеночных" трансаминаз (аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза) Редко - гепатит | |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | Часто - сыпь (без системных симптомов); очень редко - экссудативная многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз | Часто - сыпь, алопеция |
| Со стороны организма в целом | Часто - повышение температуры тела, апатия, ощущение усталости | Часто - ощущение усталости, недомогание, повышение температуры тела |
| Со стороны костно-мышечной системы | Часто - артралгия, поражения мышц редко - рабдомиолиз |
У некоторых пациентов, которым проводилась комбинированная антиретровирусная терапия наблюдалось перераспределение/накопление жира в организме. Частота этого явления зависит от многих факторов, в т.ч. от комбинации антиретровирусных препаратов.
Сообщалось о развитии лактат-ацидоза, иногда с летальным исходом, как правило, связанного с тяжелой формой гепатомегалии и со стеатозом печени, при применении аналогов нуклеозидов.
Комбинированная антиретровирусная терапия (APT) связана с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в момент начала комбинированной APT, может развиться воспалительная реакция при бессимптомных или резедуальных оппортунистических инфекциях. Сообщалось об аутоиммунных нарушениях (например, болезнь Грейвса). Однако, время получения этих сообщений достаточно разнообразно, и эти явления могут происходить спустя много месяцев после начала лечения.
Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, заболевание ВИЧ или продолжительное применение комбинированной APT. Частота неизвестна.
Форма выпуска/дозировка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 600 мг + 300 мг.Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
ЛП-002987