Лекарственная форма
капсулы пролонгированного действияСостав
I капсула пролонгированного действия содержит:
Активное вещество: гакролимус - 3.0 мг (в виде такролимуса моногидрата - 3.06 мг); Вспомогательные вещества: гипромеллоза - 0.9 мг; этил целлюлоза - 0.9 мг; лактозы моногидрат - 321,84 мг; магния стеарат - 3,3 мг; состав оболочки капсулы: титана диоксид (EI71) - 1,060 мг; краситель железа оксид желтый (Е172) - 0,500 мг; краситель железа оксид красный (Е172) - 0.046 мг; желатин - 75,394 мг; натрия лаурилсульфат - следы; состав черты для надписи на капсуле (Opacode S-1-15083):глазурь фармацевтическая 45 % (шеллака раствор в этаноле) - 60,700 %; лецитин (соевый) - 0.480 %; симетикоп - 0,010%; краситель железа оксид красный (Е172) - 20,000 %; гипролоза - 0,300 %.
Описание
Твердые желатиновые капсулы, па оранжевой крышке капсулы нанесена красная надпись "3 mg", на оранжевом корпусе капсулы -637". Содержимое капсул - белый порошок.Фармакотерапевтическая группа
иммунодсирессивнос средство - кальциневрина ингибиторФармакодинамика
На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKI3P 12). Комплекс FKBP 12-такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальцинеприн, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.
Такролимус - высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах in vitroи in vivo такролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов (интерлейкин -2, -3, γ-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.
Фармакокинетика
Всасывание
Установлено, что в организме человека такролимус быстро абсорбируется в желудочно- кишечном тракте. Адваграф®, капсулы пролонгированного действия - лекарственная форма, обеспечивающая продолжительную абсорбцию такролимуса в желудочно- кишечном тракте. Среднее время достижения максимальной концентрации (Сmах) составляет около 2 часов. Абсорбция такролимуса вариабельна (вариабельность абсорбции у взрослых пациентов 6-43 %). Биодоступность такролимуса при приеме внутрь в виде капсул составляет в среднем 20-25 %. Биодоступпость, а также скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются. Характер желчсвыдслсния не влияет на абсорбцию препарата. После достижения равновесной концентрации такролимуса при приеме препарата Адваграф* отмечается высокая корреляция между площадью под фармакокинетической кривой (AUC) и минимальными (Со) концентрациями такролимуса в крови. Поэтому мониторинг минимальных (Со) концентраций такролимуса в крови позволяет судить о системной экспозиции препарата.
Распределение
Распределение такролимуса в организме человека после внутривенного введения имеет двухфазный характер. В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами.
Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме = 20:1. Значительная доля такролимуса плазмы (> 98,8%) находится в связанном с белками плазмы (сывороточный альбумин, а-1-кислый гликопротеип) состоянии.
Такролимус широко распределяется в организме. Стационарный объем распределения с учетом концентраций в плазме составляет около 1 300 л (у здоровых людей). Тот же показатель, рассчитываемый по цельной крови, равен в среднем 47,6 л.
Метаболизм
Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при помощи изофермента CYP3A4цитохрома IM50. Метаболизм такролимуса также интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность препарата практически не зависит от метаболитов.
Выведение
Такролимус - вещество с низким клиренсом. У здоровых людей средний общий клиренс, рассчитанный по концентрациям в цельной крови, - 2,25 л/час. У взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца значения клиренса составили 4,1 л/час, 6,7 л/час и 3,9 л/час соответственно. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса. Глюкокортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.
Период полувыведепия такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых людей средний период полувыведепия в цельной крови составляет примерно 43 часа.
После внутривенного и перорального введения 14С-меченного такролимуса основная доля радиоактивности обнаруживалась в фекалиях. Примерно 2 % радиоактивности регистрировалось в моче. В моче и фекалиях менее 1 % такролимуса определялось в неизменном виде. Следовательно, такролимус перед элиминацией практически полностью мстаболизировался: основным путем элиминации была желчь.
Показания
Предупреждение отторжения аллотрансплантата печени или почки у взрослых пациентов.
Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии у взрослых пациентов.
Противопоказания
Противопоказания:Гиперчувствительность к такролимусу, другим макролидам или какому-либо из вспомогательных веществ. Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо- галактозная мальабсорбция.
С осторожностью
Беременность и лактация
Беременность
Результаты доклинических исследований и исследований, проведенных на людях, показывают, что препарат может проникать через плаценту. Отдельные данные о применении такролимуса у трансплантированных больных свидетельствуют об отсутствии более высокого риска нежелательных реакций и негативного влияния препарата на течение и исходы беременности по сравнению с другими иммунодепрессантами. Имеются сообщения о спонтанных абортах. Другие эпидемиологические данные по данному вопросу отсутствуют. Так как безопасность применения такролимуса у беременных женщин нс установлена в достаточной степени, препарат принимают в период беременности только в случае отсутствия более безопасной альтернативы и только в тех случаях, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных нежелательных реакций такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (в частности, обратить внимание на почечную функцию). Существуют сведения о преждевременных (< 37 недель) родах (66 из 123 (53,7%)) новорожденных; большинство новорожденных имели нормальную для их гестационного возраста массу тела), а также случаях спонтанно разрешившейся гиперкалиемии у новорожденных (8 из 111 (7,2%) новорожденных).
У крыс и кроликов такролимус оказывал эмбриотоксическое и фенотоксическое действие в дозах, которые токсичны для материнского организма.
Период грудного вскармливания
Согласно клиническому опыту, такролимус проникает в грудное молоко. Так как исключить неблагоприятное воздействие такролимуса на новорожденного не представляется возможным, женщинам, принимающим Адваграф®, следует воздержаться от кормления грудью.
Побочные эффекты
В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, применяемых одновременно после трансплантации, профиль нежелательных реакций иммунодепрессантов точно установить сложно.
Наиболее частые нежелательные реакции (отмечаются у > 10% пациентов): тремор, почечная недостаточность, гипергликемия, сахарный диабет, гииеркалиемия, инфекции, гипертония и бессонница.
Многие из нежелательных реакций, представленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. Нежелательные реакции, классифицированные по органам и системам, перечислены ниже в порядке убывания частоты выявления: очень часто (> 1/10), часто (от > 1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1000 до < 1/100), редко (от > 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (для установления частоты которых данных недостаточно). Внутри каждой частотной группы нежелательные явления представлены в порядке убывания серьезности.
Инфекционные и паразитарные заболевания
На фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний. Случаи нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC- вирусом, наблюдались на фоне иммуносупрессивной терапии, включая терапию препаратом Адваграф®.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в том числе вирус Эпштейна-Барр - ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
часто: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, отклонения в анализе эритроцитов, лейкоцитоз
нечасто: коагулопатии, панцитопения, нейтропения, отклонения в показателях коагулограммы
редко: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинсмия
частота неизвестна: парциальная красноклеточная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия
Нарушения со стороны иммунной системы
У пациентов, принимавших такролимус, наблюдались аллергические и анафилактические реакции.
Нарушения со стороны эндокринной системы
редко: гирсутизм
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
очень часто: сахарный диабет, гипергликемия, гиперкалиемия
часто: анорексия, метаболический ацидоз, электролитные нарушения, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, гииомагниемия, гипокалиемия, гипокальциемия, снижение аппетита, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гипофосфатемия
нечасто: обезвоживание, гипогликемия, гипопротеинемия, гиперфосфатемия
Нарушения психики
очень часто: бессонница
часто: спутанность сознания и дезориентация, депрессия, тревожность, галлюцинации, психические расстройства, подавленное настроение, аффективные расстройства, ночные кошмары
нечасто: психотические расстройства
Нарушения со стороны нервной системы
очень часто: головная боль, тремор
часто: расстройства нервной системы, судороги, нарушения сознания, периферические нейропатии, головокружение, парестезии и дизестезии, нарушение письма нечасто: энцефалопатия, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, кома, нарушения речи и артикуляции, паралич и парез, амнезия
редко: повышение мышечного тонуса
очень редко: миастения
Нарушения со стороны органа зрения
часто: нарушения зрения, нечеткость зрения, фотофобия
нечасто: катаракта
редко: слепота
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
часто: шум (звон) в ушах
нечасто: снижение слуха
редко: нейросенсорная глухота
очень редко: нарушения слуха
Нарушения со стороны сердца
часто: ишемические коронарные расстройства, тахикардия
нечасто: сердечная недостаточность, желудочковые аритмии и остановка сердца, суправентрикулярные аритмии, кардиомиопатии, патологические изменения на ЭКГ, гипертрофия желудочков, учащенное сердцебиение, нарушения частоты сердечных сокращений и пульса редко: перикардиальный выпот
очень редко: удлинение интервала QT на ЭКГ, желудочковая тахисистоличсская аритмия типа "пируэт", патологические изменения на эхокардиограмме Нарушения со стороны сосудов очень часто: артериальная гипертензия
часто: тромбоэмболические и ишемические осложнения, сосудистая гипотензия, кровотечение, нарушение периферического кровообращения нечасто: тромбоз глубоких вен конечностей, шок, инфаркт
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
часто: легочные паренхиматозные расстройства, одышка, плевральный выпот, кашель, фарингит, заложенность носа, ринит
нечасто: дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма
редко: острый респираторный дистресс-синдром
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
очень часто: диарея, тошнота
часто: симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, рвота, желудочно- кишечная и абдоминальная боль, воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, желудочно-кишечные язвы и прободения, асцит, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, запор, диспепсия, метеоризм, чувства вздутия и распирания в животе, жидкий стул
нечасто: острый и хронический панкреатит, перитонит, повышение активности амилазы в крови, паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка
редко: панкреатические псевдокисты, субилеус
Нарушения со стороны печени и желчевыводящнх путей
очень часто: патологические изменения функциональных печеночных тестов
часто: нарушения со стороны желчных путей, поражение клеток печени и гепатит, холестаз и желтуха
редко: облитерирующий эндофлебит печеночных вен, тромбоз печеночной артерии
очень редко: печеночная недостаточность
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
часто: зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз
нечасто: дерматит, фотосенсибилизация
редко: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайслла)
очень редко: синдром Стивенса-Джонсона
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
часто: артралгия, боль в спине, мышечные судороги, боль в конечностях
нечасто: суставные расстройства
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
очень часто: нарушение функции почек
часто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, токсическая
нефропатия, острый канальцевый некроз, поражение мочевыводящих путей, олигурня, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры
нечасто: гемолитический уремический синдром, анурия
очень редко: нефропатия, геморрагический цистит
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
нечасто: дисменорея и маточное кровотечение
Общие расстройства и нарушения в месте введения
часто: лихорадочные состояния, боль и дискомфорт, астения, отеки, нарушения восприятия температуры тела, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела
нечасто: снижение массы тела, гриппоподобный синдром, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови, чувство тревоги, плохое самочувствие, полиорганная недостаточность, ощущение сдавливания в груди, нарушения восприятия температуры окружающей среды
редко: потеря равновесия (падения), ощущение скованности в грудной клетке, затруднения движения, жажда
очень редко: увеличение массы жировой ткани
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций
часто: первичная дисфункция трансплантата
Были отмечены ошибки в назначении и выдаче препаратов такролимуса, включая случайную, необоснованную или бесконтрольную замену одной лекарственной формы такролимуса на другую, а также зарегистрированы связанные с ними случаи отторжения трансплантата (по имеющимся данным частота не может быть оценена).
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.
Такролимус может вызывать зрительные и неврологические расстройства, особенно в сочетании с алкоголем.
Исследования, посвященные влиянию такролимуеа (Адваграф®) на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, нс проводились.
Форма выпуска/дозировка
Капсулы пролонгированного действия 3 мг.Упаковка
По 10 капсул в блистере из ПВХ/алюминиевой фольги, по 5 блистеров в запаянном алюминиевом пакете вместе с пакетиком с силикагелем.
По I запаянному алюминиевому пакету вместе с инструкцией по применению картонную пачку.
Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке при температуре нс выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
После вскрытия алюминиевого пакета: 3 месяца.
Препарат нс следует применять после срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
ЛП-002959Дата регистрации
16.04.2015/30.08.2016Дата окончания действия
16.04.2020Дата обновления информации
23.01.2017