Адваграф - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Капсулы 0,5 мг:

Твердые желатиновые капсулы №5, на бледно-желтой крышке капсулы нанесена красная надпись "0,5 mg", на оранжевом корпусе капсулы - "647". Содержимое капсул - белый порошок.

Капсулы 1 мг:

Твердые желатиновые капсулы №4, на белой крышке капсулы нанесена красная надпись "1mg", на оранжевом корпусе капсулы - "677". Содержимое капсул - белый порошок.

Капсулы 5 мг:

Твердые желатиновые капсулы размером № 0, на серовато-красной крышке капсулы нанесена красная надпись "5 mg", на оранжевом корпусе капсулы - "687". Содержимое капсул - белый порошок.

На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12- такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.

Такролимус - высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах in vitroи in vivo такролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов (интерлейкин -2, -3, γ-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.

Абсорбция

Установлено, что в организме человека такролимус быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Адваграф®, капсулы пролонгированного действия - лекарственная форма, обеспечивающая продолжительную абсорбцию такролимуса в желудочно-кишечном тракте. Среднее время достижения С_mах составляет около 2 часов. Абсорбция такролимуса вариабельна (вариабельность абсорбции у взрослых пациентов 6-43%). Биодоступность такролимуса при приеме внутрь в виде капсул составляет в среднем 20-25%. Биодоступность, а также скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются. Характер желчевыделения не влияет на абсорбцию препарата. После достижения равновесной концентрации такролимуса при приеме Адваграфа® отмечается высокая корреляция между AUCи минимальными (С₀) концентрациями такролимуса в крови. Поэтому мониторинг минимальных (С₀) концентраций такролимуса в крови позволяет судить о системной экспозиции препарата.

Распределение и элиминация

Распределение такролимуса в организме человека после внутривенного введения имеет двухфазный характер. В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами.

Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме ≈ 20:1. Значительная доля такролимуса плазмы (> 98,8%) находится в связанном с белками плазмы (сывороточный альбумин, α-1-кислый гликопротеин) состоянии.

Такролимус широко распределяется в организме. Стационарный объем распределения с учетом концентраций в плазме составляет около 1 300 л (у здоровых людей). Тот же показатель, рассчитываемый по цельной крови, равен в среднем 47,6 л.

Такролимус - вещество с низким клиренсом. У здоровых людей средний общий клиренс, рассчитанный по концентрациям в цельной крови, - 2,25 л/час. У взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца значения клиренса составили 4,1 л/час, 6,7 л/час и 3,9 л/час соответственно. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса. Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.

Период полувыведения такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых людей средний период полувыведения в цельной крови составляет примерно 43 часа.

Метаболизм и биотрансформация

Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при помощи цитохрома Р450 CYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitroбыло показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность препарата практически не зависит от метаболитов.

Экскреция

После внутривенного и перорального введения ¹⁴С-меченного такролимуса основная доля радиоактивности обнаруживалась в фекалиях. Примерно 2% радиоактивности регистрировалось в моче. В моче и фекалиях около 1% такролимуса определялось в неизменном виде. Следовательно, такролимус перед элиминацией практически полностью метаболизировался: основным путем элиминации была желчь.

Предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки у взрослых пациентов.

Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии у взрослых пациентов.

Гиперчувствительность к такролимусу, другим макролидам или какому-либо из вспомогательных веществ.

Беременность

Результаты доклинических исследований и исследований, проведенных на людях, показывают, что препарат может проникать через плаценту. Имеются сообщения о преждевременных родах (< 37 недель), а также случаях спонтанно разрешившейся гиперкалиемии у новорожденных (8 из 111 (7,2%) новорожденных). Так как безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена в достаточной степени, препарат принимают в период беременности только в случае отсутствия более безопасной альтернативы и только в тех случаях, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода.

С целью выявления потенциальных нежелательных реакций такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (в частности, обратить внимание на почечную функцию).

Период лактации

Согласно клиническому опыту, такролимус проникает в грудное молоко. Так как исключить неблагоприятное воздействие такролимуса на новорожденного не представляется возможным, женщинам, принимающим Адваграф®, следует воздержаться от кормления грудью.

очень частые: артериальная гипертензия;

частые: кровотечение, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, артериальная гипотензия;

нечастые: инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок.

Общие расстройства и осложнения

частые: астения, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела, нарушения восприятия температуры тела;

нетипичные: полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, снижение массы тела;

редкие: жажда, потеря равновесия (падения), ощущение скованности в грудной клетке, затруднения движения;

очень редкие: увеличение массы жировой ткани.

Иммунная система (аллергические реакции)

У пациентов, принимавших такролимус, наблюдались аллергические и анафилактические реакции.

Печень и желчные пути

частые: повышение уровня печеночных ферментов, нарушения функции печени, холестаз и желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холангит;

редкие: тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен;

очень редкие: печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков.

Репродуктивная система и молочные железы

нечастые: дисменорея и маточное кровотечение

Фертильность

Отрицательное влияние такролимуса на мужскую фертильность, выражающееся в уменьшении числа и подвижности сперматозоидов, установлено у крыс.

Психическая сфера

очень часто: бессонница;

часто: тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства;

нечастые: психотические расстройства.

Такролимус может вызывать зрительные и неврологические расстройства, особенно в сочетании Адваграфа® с алкоголем.

По 10 капсул в блистере из ПВХ/алюминиевой фольги, по 5 блистеров в запаянном алюминиевом пакете вместе с пакетиком с силикагелем.

По 1 запаянному алюминиевому пакету вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Хранить в оригинальной упаковке, при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

3 года.

После вскрытия алюминиевого пакета: 1 год.

Препарат не следует применять после срока годности, указанного на упаковке.