Афинитор - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Таблетки 2,5 мг: плоские, продолговатые таблетки с фаской, от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, с тиснением “NYR" на одной стороне и “LCL” на другой.

Активное вещество препарата Афинитор®, эверолимус, является ингибитором передачи пролиферативного сигнала.

Эверолимус является избирательным ингибитором серин-треониновой киназы mTOR (мишень рапамицина млекопитающих), специфически воздействующим на комплекс mTORCl сигнал-преобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина (regulatory associated protein of mTOR). Комплекс mTORCl является важнейшим регулятором синтеза белка в дистальной части PI3K/AKT-зависимого каскада, регуляция которого нарушена в большинстве злокачественных опухолей человека. Эверолимус проявляет свою активность за счет высоко аффинного взаимодействия с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. Комплекс РКВР12-эверолимус связывается с mTORCl, ингибируя его способность к передаче сигналов.

Сигнальная функция mTORCl реализуется через модулирование фосфорилирования дистальных эффекторов, из которых наиболее полно охарактеризованы регуляторы трансляции: киназа рибосомального белка S6 (S6K1) и фактор инициации эукариотных клеток, 4Е-связывающий белок (4Е-ВР1). Нарушение функции S6K1 и 4Е-ВР1 вследствие ингибирования mTORCl нарушает трансляцию кодируемых мРНК основных белков, участвующих в регуляции клеточного цикла, гликолиза и адаптации клеток к низкому уровню кислорода (гипоксии). Это подавляет рост опухоли и экспрессию индуцируемых гипоксией факторов (например, транскрипционного фактора HIF-1). Последнее приводит к уменьшению экспрессии факторов, обеспечивающих усиление процессов ангиогенеза в опухоли (например, сосудистого эндотелиального фактора роста - СЭФР). Сигнальная передача через mTORCl регулируется генами-супрессорами опухолевого роста: генами туберозного склероза 1 и 2 (TSC1, TSC2). При туберозном склерозе (ТС), генетически обусловленном заболевании, инактивирующие мутации в одном или обоих генах TSC1 и TSC2 ведут к образованию множественных гамартом различных локализаций.

Эверолимус является активным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов.

Эверолимус достоверно снижал риск прогрессирования заболевания и смерти пациентов с распространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком после прогрессии на антиангиогенной терапии на 67%, выживаемость пациентов без прогрессирования заболевания составила 4,9 месяцев.

В течение 6 месяцев у 36% пациентов, получавших эверолимус, не отмечалось прогрессирования заболевания. Применение эверолимуса позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов (оценка влияния симптомов заболевания на различные сферы жизни пациента).

При применении эверолимуса у пациентов с распространенными и/или метастатическими нейроэндокринными опухолями выживаемость без прогрессирования в течение 18 месяцев составила 34,2%.

Активация mTOR сигнального пути ключевой адаптивный механизм развития резистентности к эндокринной терапии у пациенток с раком молочной железы.

Различные пути передачи сигнала активируются при развитии устойчивости к эндокринной терапии. Основным из них является PI3K/AKT/mTOR путь, который активизирован в клетках рака молочной железы, первично-резистентных или потерявших чувствительность к эндокринной терапии ингибиторами ароматазы или антиэстрогенными препаратами.

Ингибитор mTOR эверолимус (RAD001) при раке молочной железы с активацией пути PI3K/AKT/mTOR может восстанавливать чувствительность опухоли к эндокринной терапии.

В исследованиях in vitro показано, что клетки опухоли при гормонозависимом и HER2+ раке молочной железы чувствительны к ингибирующим эффектам эверолимуса, а противоопухолевая активность при комбинированной терапии эверолимусом и ингибитором ароматазы, АКТ или HER2 превышает таковую, оказываемую каждым компонентом в отдельности.

Комбинированная терапия эверолимусом и ингибитором ароматазы позволяет увеличить выживаемость без прогрессирования в 2,6 раз и, соответственно, на 64% снизить вероятность прогрессирования заболевания и смерти.

Применение эверолимуса у пациентов с ангиомиолипомой почки/почек, ассоциированной с туберозным склерозом, ведет к статистически значимому уменьшению объема новообразования и замедлению прогрессирования ангиомиолипомы.

У пациентов с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами (СЭГА), ассоциированными с ТС, после 6 месяцев лечения эверолимусом отмечалось статистически значимое уменьшение объема опухоли, при этом у 75% пациентов объем опухоли сократился не менее чем на 30%, а у 32% пациентов - не менее чем на 50%. При этом новых очагов, усиления гидроцефалии, признаков повышения внутричерепного давления и необходимости в хирургическом лечении СЭГА не возникло.

Всасывание

Максимальная концентрация (С_mах) эверолимуса в крови после приема препарата внутрь в дозах от 5 до 70 мг (натощак или с небольшим количеством нежирной пищи) достигается через 1-2 часа. С_mах при ежедневном приеме препарата изменяется пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. При приеме однократной дозы эверолимуса 20 мг и выше возрастание С_mах происходит менее чем пропорционально дозе, однако значения площади под кривой "концентрация-время" (AUC) увеличиваются пропорционально дозе при приеме от 5 мг до 70 мг препарата.

При приеме эверолимуса в дозе 10 мг в форме таблеток с пищей с высоким содержанием жиров AUC и С_mах препарата снижались соответственно на 22% и 54%.

Одновременный прием пищи с низким содержание жиров снижал AUC и С_mах на 32% и 42%, соответственно. У здоровых добровольцев, получавших 9 мг эверолимуса однократно (в виде трех диспергируемых таблеток в дозировке 3 мг) при приеме с пищей с высоким и низким содержанием жиров AUC эверолимуса снижалась на 11,7% и 29,5%, соответственно, с уменьшением С_mах на 59,8% и 50,2%, соответственно.

Однако прием пищи не оказывал значимого влияния на показатели элиминации препарата в течение 24 часов (для обеих лекарственных форм).

Распределение

Процентное отношение концентрации эверолимуса в крови и плазме крови, которое является зависимым от концентрации соединения в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, изменяется от 17% до 73%. Количество эверолимуса в плазме крови составляет примерно 20% от его количества в цельной крови при концентрациях вещества, регистрируемых в крови пациентов с раком, принимающих эверолимус по 10 мг в день. Связь с белками плазмы крови составляет примерно 74% как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести.

В экспериментальных исследованиях было показано, что после внутривенного введения проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер зависит от дозы нелинейно, что предполагает насыщение насоса гематоэнцефалического барьера, обеспечивающего попадание препарата из крови в ткани мозга. Проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер продемонстрировано также у животных, получавших препарат внутрь.

Метаболизм

Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (Р-ГП). После приема препарата внутрь в крови эверолимус циркулирует в основном в неизмененном виде. В крови человека определены шесть основных метаболитов эверолимуса, представленных тремя моногидроксилированными метаболитами, двумя продуктами гидролитического превращения с открытым кольцом и фосфатидилхолиновым конъюгатом эверолимуса. Указанные метаболиты по активности уступали эверолимусу примерно в 100 раз. Принято считать, что большая часть общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена действием неизмененного соединения.

Экскреция

После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось почками. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.

Фармакокинетика в равновесном состоянии

После ежедневного или еженедельного приема эверолимуса величины AUC_0-τ были пропорциональны дозе препарата при его применении в дозах от 5 до 10 мг в день. Равновесное состояние достигалось в пределах двух недель при ежедневном приеме эверолимуса. С_mах эверолимуса была пропорциональна дозе при применении препарата в дозах от 5 до 10 мг в день. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (T_mах) составляло 1-2 часа. При ежедневном приеме эверолимуса по достижении равновесного состояния имелась достоверная корреляция между величиной AUC_0-τ и концентрацией препарата в крови перед приемом очередной дозы. Период полувыведения эверолимуса составляет около 30 часов.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

При приеме эверолимуса пациентами с нарушениями функции печени системное воздействие препарата повышается в 1,6, 2,0-3,3 и 3,6 раз, соответственно, при нарушении функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью), средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Необходима коррекция дозы эверолимуса при нарушении функции печени (см. "Способ применения и дозы").

Пациенты с нарушением функции почек

Существенного влияния величины клиренса креатинина (от 25 до 178 мл/мин) на клиренс (CL/F) эверолимуса не выявлено у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями.

Посттрансплантационные нарушения функции почек (клиренс креатинина от 11 до 107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у пациентов после трансплантации органов.

Пациенты в возрасте ≤18 лет

Применение эверолимуса у детей и подростков до 18 лет по показаниям: распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак и распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом в отсутствие СЭГА, противопоказано.

- У пациентов с СЭГА индивидуальная равновесная минимальная терапевтическая концентрация (C_min) эверолимуса была прямо пропорциональна суточной дозе и находилась в пределах 1,35 - 14,4 мг/м².

- У пациентов с СЭГА среднее геометрическое значение минимальной терапевтической концентрации эверолимуса нормализованное к дозе в мг/м² у пациентов младше 10 лет и от 10 до 18 лет статистически значимо ниже, чем у взрослых пациентов, что может указывать на повышенный клиренс эверолимуса у молодых пациентов.

Пациенты в возрасте ≥ 65 лет

Существенного влияния возраста пациентов (от 27 до 85 лет) на клиренс эверолимуса (CL/F от 4,8 до 54,7 л/ч) после приема препарата внутрь не было выявлено.

Влияние расовой принадлежности

Клиренс эверолимуса (CL/F) после приема препарата внутрь у лиц европеоидной и монголоидной рас при сходной функции печени не различается.

По данным популяционного фармакокинетического анализа у лиц негроидной расы после пересадки органов клиренс эверолимуса (CL/F) (после приема внутрь) был в среднем на 20% больше, чем у представителей европеоидной.

Влияние экспозиции на эффективность

Имелась некоторая корреляция между снижением фосфорилирования 4Е-ВР1 в ткани опухоли и средней минимальной концентрацией (C_min) эверолимуса в крови в равновесном состояния после ежедневного приема 5 или 10 мг препарата.

Дополнительные данные свидетельствуют о том, что уменьшение фосфорилирования киназы S6 очень чувствительно к ингибированию mTOR под влиянием эверолимуса. Подавление фосфорилирования фактора инициации трансляции eIF-4G было полным при всех значениях C_min эверолимуса, определяемых в крови при ежедневном приеме препарата в дозе 10 мг.

Было показано, что у пациентов с СЭГА увеличение Cmin в 2 раза ведет к уменьшению размера опухоли на 13%, при этом статистически значимым считается уменьшение размера опухоли на 5%.

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии.

Распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы.

Гормонозависимый распространенный рак молочной железы у пациенток в постменопаузе, в комбинации с ингибитором ароматазы, после предшествующей эндокринной терапии.

Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом у пациентов в возрасте старше 3-х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли.

Ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом, не требующая немедленного хирургического вмешательства.

- Повышенная чувствительность к эверолимусу, другим производным рапамицина или любому из вспомогательных компонентов препарата.

-Выраженные нарушения функции печени у пациентов старше 18 лет с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами (класс С по классификации Чайлд-Пью) и нарушения функции печени (класс А, В, С по классификации Чайлд-Пью) у пациентов от 3-х до 18 лет с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами.

-Беременность и период кормления грудью.

-Возраст до 3-х лет (субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы), до 18 лет (по остальным показаниям).

Не рекомендуется одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и/или Р-ГП. Следует избегать одновременного применения эверолимуса с мощными индукторами изофермента CYP3A4 или индукторами Р-гликопротеина (Р-ГП-насоса).

Препарат Афинитор® противопоказан к применению в период беременности и грудного вскармливания.

Во время терапии препаратом Афинитор® и как минимум в течение 2-х месяцев после завершения терапии следует использовать надежные способы контрацепции.

Фертильность

Данных о влиянии препарата Афинитор® на фертильность мужчин и женщин нет.

Однако на основании результатов доклинических исследований можно сделать вывод, что терапия препаратом Афинитор® может отрицательно сказаться на фертильности мужчин и женщин.

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы

При применении препарата наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) (частота ≥ 10%) являлись (по мере убывания частоты встречаемости): стоматит, кожная сыпь, повышенная утомляемость, диарея, инфекции, тошнота, снижение аппетита, анемия, изменение восприятия вкуса, пневмонит, периферические отеки, гипергликемия, астения, зуд, снижение массы тела, гиперхолестеринемия, носовое кровотечение, кашель, головная боль. Наиболее частыми НЯ 3-4 степени тяжести (частота ≥ 1/100 - <1/10) были: стоматит, анемия, гипергликемия, повышенная утомляемость, инфекции, пневмонит, диарея, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, лимфопения, протеинурия, кровотечение, гипофосфатемия, кожная сыпь, артериальная гипертензия, повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), пневмония и сахарный диабет.

Ниже представлены НЯ, возникавшие при применении препарата Афинитор® (в дозе 10 мг в день) с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и < 1/10), нечасто (≥/1000 и <1/100), редко (>1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения. НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Инфекционные и паразитарные заболевания:очень часто - инфекции (включая часто - пневмонию, инфекции мочевыводящих путей, нечасто - бронхит, опоясывающий лишай, сепсис, абсцесс, единичные случаи оппортунистических инфекций (например, аспергиллез, кандидоз, вирусный гепатит В), редко - миокардит вирусной этиологии).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:очень часто - анемия; часто - тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, лимфопения; нечасто - панцитопения; редко - истинная эритроцитарная аплазия костного мозга.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита, гипергликемия, гиперхолестеринемия; часто гипертриглицеридемия, гипофосфатемия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипокалиемия, дегидратация, гипокальциемия.

Нарушения психики: часто - бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - изменение восприятия вкуса, головная боль; нечасто - потеря вкусовой чувствительности.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - отек век; нечасто - конъюнктивит.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - хроническая сердечная недостаточность.

Нарушения со стороны сосудов: часто - повышение артериального давления (АД), кровотечения различной локализации; нечасто - "приливы", тромбоз глубоких вен.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - пневмонит (включая альвеолит, интерстициальную болезнь легких, альвеолярные легочные кровотечения, инфильтрацию легких, легочную токсичность), носовое кровотечение, кашель; часто - одышка; нечасто - легочная эмболия, кровохарканье; редко - острый респираторный дистресс-синдром.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто - стоматит (включая афтозный стоматит и изъязвление слизистой оболочки языка и полости рта, глоссит, глоссалгию), диарея, тошнота; часто - рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, боль в ротовой полости, боль в животе, диспепсия, дисфагия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь, зуд; часто - сухость кожи, поражение ногтевых пластин, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, эритема, угревая сыпь, шелушение кожи, повышенная ломкость ногтевых пластин, поражение кожи, алопеция; редко - ангионевротический отек.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто протеинурия, почечная недостаточность; нечасто - учащенное мочеиспускание в дневное время суток, острая почечная недостаточность.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто - нерегулярный менструальный цикл; нечасто - аменорея.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто повышенная утомляемость, астения, периферические отеки; часто - повышение температуры тела, воспаление слизистых оболочек; нечасто - некардиогенная боль в груди, медленное заживление ран.

Лабораторные и инструментальные показатели: очень часто - снижение массы тела.

Отклонения лабораторных и инструментальных показателей, отмечавшиеся с частотой ≥ 10% (градация "очень часто", НЯ перечислены по мере убывания частоты вcтречаемости):

гематологические - снижение концентрации гемоглобина, лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения;

биохимические - повышение концентрации глюкозы натощак, холестерина, триглицеридов, повышение активности ACT, гипофосфатемия, повышение активности АЛТ, повышение концентрации креатинина, гипокалиемия, снижение концентрации альбумина.

Большинство отклонений лабораторных показателей были легкой и средней степени тяжести. Тяжелые (3-4 степени) отклонения включали:

гематологические - лимфопению,снижение концентрации гемоглобина, нейтропению, тромбоцитопению, лейкопению;

биохимические - повышение концентрации глюкозы (очень часто); гипофосфатемию, гипокалиемию, повышение активности ACT, АЛТ, а также повышение концентрации креатинина, холестерина, триглицеридов в сыворотке крови, снижение концентрации альбумина (часто).Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы. ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 3-х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли. ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом, не требующая немедленного хирургического вмешательства.

При применении препарата наиболее частыми НЯ (частота ≥ 10%; НЯ перечислены по мере убывания частоты встречаемости) являлись: стоматит, назофарингит, диарея, лихорадка, инфекции верхних дыхательных путей, рвота, кашель, головная боль, аменорея, угревая сыпь, сыпь, нерегулярный менструальный цикл, пневмония, синусит, инфекции мочевыводящих путей, повышенная утомляемость, гиперхолестеринемия, ухудшение аппетита. Наиболее частыми НЯ 3-4 степени тяжести (частота ≥ 1%) являлись: стоматит, пневмония, аменорея, нейтропения, лихорадка, воспаление подкожной жировой клетчатки.

Ниже представлены НЯ, возникавшие при применении препарата Афинитор® с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и < 1/10), нечасто (≥/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1 /10000), в том числе отдельные сообщения. НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, синусит, инфекции мочевыводящих путей; часто -фарингит, средний отит, воспаление подкожной клетчатки, стрептококковый фарингит, гастроэнтерит вирусной этиологии, гингивит; нечасто - опоясывающий лишай, бронхит вирусной этиологии.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто гиперхолестеринемия, ухудшение аппетита; часто - гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипергликемия.

Нарушения психики: часто - бессонница, агрессивность, раздражительность.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - изменение восприятия вкуса.

Нарушения со стороны сосудов: часто - повышение АД, лимфедема.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель; часто - носовое кровотечение; нечасто -пневмонит.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто - стоматит (включая очень часто - стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, афтозная язва; часто - изъязвление слизистой оболочки губ и языка; нечасто - боль в деснах, глоссит); часто - запор, тошнота, боль в животе, метеоризм, боль в ротовой полости, гастрит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - акне, сыпь (включая часто - сыпь, эритематозная сыпь; нечасто генерализованная сыпь, эритема, макуло-папуллезная сыпь, макулезная сыпь); часто - сухость кожи акнеформный дерматит; нечасто - ангионевротический отек.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто протеинурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железв: очень часто - аменорея*, нерегулярный менструальный цикл* часто - меноррагия, влагалищное кровотечение, киста яичника; нечасто - опсоменорея*.

* - у пациенток в возрасте от 10 до 55 лет, получавших терапию препаратом во время клинических исследований.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - лихорадка, повышенная утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), повышение концентрации лютеинизирующего гормона (ЛГ) в плазме крови; нечасто - повышение концентрации фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в плазме крови.

Отклонения лабораторных и инструментальных показателей, отмечавшиеся с частотой ≥10% (по мере убывания частоты встречаемости)

Гематологические: увеличение частичного тромбопластинового времени, снижение абсолютного количества нейтрофилов, снижение концентрации гемоглобина, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения.

Биохимические: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, повышение активности ACT, повышение активности АЛТ, гипофосфатемия, повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ), повышение концентрации глюкозы в плазме крови натощак.

Большинство из вышеуказанных НЯ были легкой (1-й) или средней (2-й) степени тяжести. Тяжелые (3-4 степени) отклонения включали:

- гематологические: часто - снижение абсолютного количества нейтрофилов, увеличение частичного тромбопластинового времени, снижение концентрации гемоглобина; нечасто - лимфопения, лейкопения;

- биохимические: часто - гипофосфатемия, гипертриглицеридемия, повышение активности ЩФ; нечасто гиперхолестеринемия, повышение активности ACT и АЛТ, повышение концентрации глюкозы крови натощак.

Описание отдельных НЯ по данным клинических исследований и при применении эверолимуса в клинической практике в пострегистрационном периоде

Отмечались случаи обострения вирусного гепатита В, включая случаи с летальным исходом. Обострение инфекций является ожидаемым явлением в периоды иммуносупрессии.

Отмечались случаи почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом) и протеинурии. Рекомендуется контролировать функцию почек. Отмечались случаи аменореи (включая вторичную аменорею).

Отмечались случаиразвития пневмоцистной пневмонии (вызванной Pneumocystisjirovecii), некоторые с летальным исходом.

Отмечались случаи развития ангионевротического отека как при одновременном применении с ингибиторами АПФ, так и при изолированном применении эверолимуса.

Пациенты в возрасте младше 18 лет

У пациентов данной категории основные характер, тип, и частота НЯ, выявленных в клинических исследованиях, были схожими. Результаты клинических исследований не выявили негативного влияния эверолимуса на рост и развитие в пубертатном периоде.

Пациенты в возрасте старше 65 лет

НЯ, развивавшиеся при применении эверолимуса у пациентов в возрасте 65 лет и старше, чаще требовали прекращения терапии. Наиболее часто такие явления включали: пневмонит (в т.ч. интерстициальную болезнь легких), стоматит, повышенную утомляемость и одышку.

Если отмечено ухудшение клинического течения любого из указанных в инструкции побочных эффектов, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.