Лекарственная форма
таблеткиСостав
1 таблетка содержит: действующее вещество - эверолимус 5 мг и 10 мг; вспомогательные вещества: лактоза безводная 143,75 мг и 287,50 мг, кросповидои 50.00 мг и 100.00 мг, гипромеллоза 45,00 мг и 90.00 мг, лактозы моногидрат 4.90 мг и 9,80 мг, магния стеарат 1,25 мг и 2,50 мг, бутилгидрокситолуол 0,10 мг и 0,20 мг.Описание
Таблетки 5 мг: продолговатые таблетки с фаской, от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, с тиснением “NVR” на одной стороне и “5” на другой.Таблетки 10 мг: продолговатые таблетки с фаской, от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, с тиснением "NVR” па одной стороне и “UHE” на другой.Фармакотерапевтическая группа
противоопухолевое средство, ингибитор протеинкиназыФармакодинамика
Активное вещество препарата Афинитор®, эверолимус, является ингибитором передачи пролиферативного сигнала.Эверолимус является избирательным ингибитором серин-треониновой киназы mTOR (мишень рапамицина млекопитающих), специфически воздействующим на комплекс mTORCl сигнал-преобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина (regulatory associated protein of mTOR). Комплекс mTORCl является важнейшим регулятором синтеза белка в дистальной части PI3K/AKT-зависимого каскада, регуляция которого нарушена в большинстве злокачественных опухолей человека. Эверолимус проявляет свою активность за счет высоко аффинного взаимодействия с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. Комплекс РКВР12-эверолимус связывается с mTORCl, ингибируя его способность к передаче сигналов.Сигнальная функция mTORCl реализуется через модулирование фосфорилирования дистальных эффекторов, из которых наиболее полно охарактеризованы регуляторы трансляции: киназа рибосомального белка S6 (S6K1) и фактор инициации эукариотных клеток, 4Е-связывающий белок (4Е-ВР1). Нарушение функции S6K1 и 4Е-ВР1 вследствие ингибирования mTORCl нарушает трансляцию кодируемых мРНК основных белков, участвующих в регуляции клеточного цикла, гликолиза и адаптации клеток к низкому уровню кислорода (гипоксии). Это подавляет рост опухоли и экспрессию индуцируемых гипоксией факторов (например, транскрипционного фактора HIF-1). Последнее приводит к уменьшению экспрессии факторов, обеспечивающих усиление процессов ангиогенеза в опухоли (например, сосудистого эндотелиального фактора роста - СЭФР). Сигнальная передача через mTORCl регулируется генами-супрессорами опухолевого роста: генами туберозного склероза 1 и 2 (TSC1, TSC2). При туберозном склерозе, генетически обусловленном заболевании, инактивирующие мутации в одном или обоих генах TSC1 и TSC2 ведут к образованию множественных гамартом различных локализаций.Эверолимус является активным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов.Эверолимус достоверно снижал риск прогрессирования заболевания и смерти пациентов с распространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком после прогрессии на антиангиогенной терапии на 67%, выживаемость без прогрессирования заболевания составила 4,9 месяцев.В течение 6 месяцев у 36% пациентов, получавших эверолимус, не отмечалось прогрессирования заболевания. Применение эверолимуса позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов (оценивалось влияния симптомов заболевания на различные сферы жизни пациента).При применении эверолимуса у пациентов с распространенными и/или метастатическими нейроэндокринными опухолями выживаемость без прогрессирования в течение 18 месяцев составила 34,2%.Активация mTOR сигнального пути ключевой адаптивный механизм развития резистентности к эндокринной терапии у пациенток с раком молочной железы.Различные пути передачи сигнала активируются при развитии устойчивости к эндокринной терапии. Основным из них является PI3K/AKT/mTOR путь, который активизирован в клетках рака молочной железы, первично резистентных или потерявших чувствительность к эндокринной терапии ингибиторами ароматазы или антиэстрогенными препаратами.Ингибитор mTOR эверолимус (RAD001) при раке молочной железы с активацией пути PI3K/AKT/mTOR может восстанавливать чувствительность опухоли к эндокринной терапии. В исследованиях in vitro показано, что клетки опухоли при гормонозависимом и HER2+ раке молочной железы чувствительны к ингибирующим эффектам эверолимуса, а противоопухолевая активность при комбинированной терапии эверолимусом и ингибитором ароматазы, АКТ или HER2 превышает таковую, оказываемую каждым компонентом в отдельности. Комбинированная терапия эверолимусом и ингибитором ароматазы позволяет увеличить выживаемость без прогрессирования в 2,6 раз и, соответственно, на 64% снизить вероятность прогрессирования заболевания и смерти.Назначение эверолимуса пациентам с ангиомиолипомой почки/почек, ассоциированной с туберозным склерозом, ведет к статистически значимому уменьшению объема новообразования и замедлению прогрессирования ангиомиолипомы.Фармакокинетика
Всасывание
Максимальная концентрация (Сmах) эверолимуса в крови после приема препарата внутрь в дозах от 5 до 70 мг (натощак или с небольшим количеством нежирной пищи) достигается через 1-2 часа.Сmахпри ежедневном приеме препарата изменяется пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. При приеме однократной дозы эверолимуса 20 мг и выше возрастаниеСmахпроисходит менее чем пропорционально дозе, однако значение площади под кривой "концентрация-время" (AUC) увеличиваются пропорционально дозе при приеме от 5 мг до 70 мг препарата.
При приеме эверолимуса в дозе 10 мг в форме таблеток с пищей с высоким содержанием жиров AUC иСmахпрепарата снижались соответственно на 22% и 54%. Одновременный прием пищи с низким содержание жиров снижал AUC и Сmахна 32% и 42%, соответственно. У здоровых добровольцев, получавших 9 мг эверолимуса однократно (в виде трех диспергируемых таблеток в дозировке 3 мг) при приеме с пищей с высоким и низким содержанием жиров AUC эверолимуса снижалась на 11,7% и 29,5%, соответственно, с уменьшениемСmахна 59,8% и 50,2%, соответственно. Однако прием пищи не оказывал значимого влияния на показатели элиминации препарата в течение 24 часов (для обеих лекарственных форм).
Распределение
Процентное отношение концентрации эверолимуса в крови и плазме крови, которое является зависимым от концентрации соединения в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, изменяется от 17% до 73%. Количество эверолимуса в плазме крови составляет примерно 20% от его концентрации в цельной крови при концентрациях вещества, регистрируемых в крови пациентов с раком, принимающих эверолимус по 10 мг в день. Связь с белками плазмы крови составляет примерно 74% как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести.
В экспериментальных исследованиях было показано, что после внутривенного введения проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер зависит от дозы нелинейно, что предполагает насыщение насоса гематоэнцефалического барьера, обеспечивающего попадание препарата из крови в ткани мозга. Проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер продемонстрировано также у животных, получавших препарат внутрь.
Метаболизм
Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (Р-ГП). После приема препарата внутрь в крови эверолимус циркулирует в основном в неизмененном виде. В крови человека определены шесть основных метаболитов эверолимуса, представленных тремя моногидроксилированными метаболитами, двумя продуктами гидролитического превращения с открытым кольцом и фосфатидилхолиновым конъюгатом эверолимуса. Указанные метаболиты по активности уступали эверолимусу примерно в 100 раз. Поэтому принято считать, что большая часть общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена действием неизмененного соединения.
Экскреция
После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось почками. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.
Фармакокинетика в равновесном состоянии
После ежедневного приема эверолимуса величины AUC0-τбыли пропорциональны дозе препарата при его применении в дозах от 5 до 10 мг в день. Равновесное состояние достигалось в пределах двух недель.Сmах эверолимуса была пропорциональна дозе при применении препарата в дозах от 5 до 10 мг в день. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmах) составляло 1-2 часа.
При ежедневном приеме эверолимуса по достижении равновесного состояния имелась достоверная корреляция между величиной AUC0-τи концентрацией препарата в крови перед приемом очередной дозы. Период полувыведения эверолимуса составляет около 30 часов.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пациенты с нарушением функции печени
При приеме эверолимуса пациентами с нарушениями функции печени системное воздействие препарата повышается в 1,6, 2,0-3,3 и 3,6 раз, соответственно, при печеночной недостаточности легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью), средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Необходима коррекция дозы эверолимуса при нарушении функции печени (см. "Способ применения и дозы").
Пациенты с нарушением функции почек
Существенного влияния величины клиренса креатинина (от 25 до 178 мл/мин) на клиренс (CL/F) эверолимуса не выявлено у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями. Посттрансплантационные нарушения функции почек (клиренс креатинина от 11 до 107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у пациентов после трансплантации органов.
Пациенты в возрасте ≤18 лет
Применение эверолимуса у детей и подростков до 18 лет по показаниям: распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак и распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом в отсутствие СЭГА, противопоказано.
Пациенты в возрасте ≥ 65 лет
Существенного влияния возраста пациентов (от 27 до 85 лет) на клиренс эверолимуса (CL/F от 4,8 до 54,7 л/ч) после приема препарата внутрь не было выявлено.
Влияние расовой принадлежности
Клиренс эверолимуса (CL/F) после приема препарата внутрь у лиц европеоидной и монголоидной рас при сходной функции печени не различается.
По данным популяционного фармакокинетического анализа у лиц негроидной расы после пересадки органов клиренс эверолимуса (CL/F) (после приема внутрь) был в среднем на 20% больше, чем у представителей европеоидной.
Влияние экспозиции на эффективность
Имелась некоторая корреляция между снижением фосфорилирования 4Е-ВР1 в ткани опухоли и Cmin эверолимуса в крови в стационарном (равновесном) состоянии после ежедневного приема 5 или 10 мг препарата.
Дополнительные данные свидетельствуют о том, что уменьшение фосфорилирования киназы S6 очень чувствительно к ингибированию mTOR под влиянием эверолимуса. Подавление фосфорилирования фактора инициации трансляции eIF-4G было полным при всех значенияхCminэверолимуса, определяемых в крови при ежедневном приеме препарата в дозе 10 мг.
Показания
Противопоказания
Противопоказания:Повышенная чувствительность к эверолимусу, другим производным рапамицина или любому из вспомогательных компонентов препарата.-Беременность и период кормления грудью.-Детский возраст и подростковый возраст до 18 лет.Не рекомендовано пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозиая мальабсорбция, так как лекарственная форма содержит лактозу.Не рекомендуется одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и/или Р-ГП.Не рекомендуется одновременное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A4 или индукторами Р-гликопротеина (Р-ГП-насоса).С осторожностью
Беременность и лактация
Препарат Афинитор® противопоказан к применению в период беременности и грудного вскармливания.Во время терапии препаратом Афинитор® и минимум в течение 8 недель после завершения терапии пациенткам детородного возраста следует применять надежные способы контрацепции.ФертильностьНет данных о влиянии препарата Афинитор® на фертильность мужчин и женщин, однако на основании результатов доклинических исследований можно сделать вывод, что терапия препаратом Афинитор® может отрицательно сказаться на фертильности мужчин и женщин.Побочные эффекты
Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак или меластатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железыПри применении препарата наиболее частыми нежелательными явлениями (ИЯ) (частота ≥ 10%) являлись (по мере убывания частоты встречаемости): стоматит, кожная сыпь, повышенная утомляемость, диарея, инфекции, тошнота, уменьшение аппетита, анемия, изменение восприятия вкуса, пневмонит, гипергликемия, уменьшение массы тела, зуд, астения, периферические отеки, гиперхолестеринемия, носовое кровотечение, головная боль.Наиболее частыми НЯ 3-4 степени тяжести (частота ≥1/100 - <1/10) были: стоматит, анемия, гипергликемия, повышенная утомляемость, инфекции, пневмонит, диарея, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, лимфопения, протеинурия, кровотечение, гипофосфатемия, кожная сыпь, артериальная гипертензия, повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), пневмония.Ниже представлены НЯ, возникавшие при применении препарата Афинитор® (в дозе 10 мг в день) с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (< 1 /10000), включая отдельные сообщения.НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.Инфекционные и паразитарные заболевания:очень часто - инфекции (включая пневмонию, опоясывающий лишай, сепсис, единичные случаи оппортунистических инфекций (аспергиллез, кандидоз, вирусный гепатит В)).Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:очень часто - анемия; часто - тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, лимфопения; нечасто - панцитопения; редко - истинная эритроцитарная аплазия костного мозга.Нарушения со стороны иммунной системы:нечасто - реакции гиперчувствительности.Нарушения со стороны обмена веществ и питания:очень часто - уменьшение аппетита, гипергликемия, гиперхолестеринемия; часто - гипертриглицеридемия, гипофосфатемия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипокалиемия, дегидратация, гипокальциемия.Нарушения психики:часто - бессонница.Нарушения со стороны нервной системы:очень часто - изменение восприятия вкуса, головная боль; нечасто - потеря вкусовой чувствительности.Нарушения со стороны органа зрения:часто - отек век; нечасто - конъюнктивит.Нарушения со стороны сердца:нечасто - хроническая сердечная недостаточность.Нарушения со стороны сосудов:часто - кровотечение, повышение артериального давления (АД), кровотечения; нечасто - "приливы", тромбоз глубоких вен.Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:очень часто - пневмонит (включая альвеолит, интерстициальную болезнь легких, альвеолярные легочные кровотечения, инфильтрацию легких, легочную токсичность), носовое кровотечение; часто - кашель, одышка; нечасто - легочная эмболия, кровохарканье; редко - острый респираторный дистресс-синдром.Нарушения со стороны пищеварительной системы:очень часто - стоматит (включая афтозный стоматит и изъязвление слизистой оболочки языка и полости рта, глоссит, глоссалгию), диарея, тошнота; часто - рвота,сухость слизистой оболочки полости рта, боль в ротовой полости, боль в животе, диспепсия, дисфагия.Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:очень часто - кожная сыпь, зуд; часто - сухость кожи, поражение ногтевых пластин, алопеция, угревая сыпь, повышенная ломкость ногтевых пластинок, синдром ладонно-подошвенной эритродизэстезии, шелушение кожи, эритема, поражение кожи; редко - ангионевротический отек.Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:часто - артралгия.Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:часто протеинурия, почечная недостаточность; нечасто - учащенное мочеиспускание в дневное время суток, острая почечная недостаточность.Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:часто - нерегулярный менструальный цикл; нечасто -аменорея.Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость, астения, периферические отеки; часто - воспаление слизистых оболочек, повышение температуры тела; нечасто - некардиогенная боль в груди; редко - медленное заживление ран.Лабораторные и инструментальные показатели:очень часто - уменьшение массы тела.Отклонения лабораторных и инструментальных показателей, отмечавшиеся с частотой ≥10% (градация "очень часто", НЯ перечислены по мере убывания частоты встречаемости): снижение концентрации гемоглобина, лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, повышение концентрации глюкозы крови натощак, холестерина, триглицеридов, повышение активности ACT, гипофосфатемия, повышение активности АЛТ, повышение концентрации креатинина, гипокалиемия.Большинство отклонений лабораторных показателей были легкой и средней степени тяжести. Тяжелые (3-4 степени) отклонения включали: лимфопению, снижение концентрации гемоглобина, нейтропению, тромбоцитопению, лейкопению, повышение концентрации глюкозы крови, гипофосфатемию, гипокалиемию, повышение активности ACT, АЛТ, а также повышение концентрации креатинина, холестерина, триглицеридов в сыворотке кровиПобочные явления, выявленные в клинических исследованиях при применении препарата у пациентов с туберознымсклерозомПри применении препарата наиболее частыми нежелательными явлениями ((частота ≥ 1/10), НЯ перечислены по мере убывания частоты встречаемости) являлись: стоматит, аменорея, инфекции верхних дыхательных путей, гиперхолестеринемия, назофарингит, нерегулярный менструальный цикл, угревая сыпь, синусит, средний отит и пневмония. Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) 3-4 степени тяжести (частота ≥ 1/100 - < 1/10) были: стоматит, аменорея, пневмония, нейтропсния, лихорадка, вирусный гастроэнтерит, воспаление подкожной жировой клетчатки.Ниже представлены НЯ, возникавшие при применении препарата Афинитор (10 мг в день) с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 - <1/10), нечасто (≥1/1000 -<1/100), редко (≥1/10000 -<1/1000), очень редко (< 1/10000), включая отдельные сообщения.НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов McdDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, синусит, средний отит, пневмония; часто - инфекции мочевыводящих путей, фарингит, воспаление подкожной клетчатки, стрептококковый фарингит, гастроэнтерит вирусной этнологии, гингивит, опоясывающий лишай; нечасто - бронхит вирусной этиологии.Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто нейтропения, анемия, лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения.Нарушения со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гиперхолестеринемия; часто - уменьшение аппетита, гипертриглицеридемия, гипофосфатемия, гипергликемия.
Нарушения психики: часто - раздражительность, агрессивность; нечасто - бессонница.
Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, изменение восприятия вкуса.
Нарушения со стороны сосудов: часто - повышение артериального давления, лимфедема.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель, носовые кровотечения; нечасто - пневмонит.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто - стоматит (включая афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, губ, глоссит, боль в деснах); часто - диарея, тошнота, рвота, боль в животе, боль в ротовой полости, метеоризм, запор, гастрит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - акне; часто - сыпь (включая сыпь, эритематозную сыпь, эритему, макуло-папуллезную сыпь, макулезную сыпь, генерализованную сыпь), акнеформный дерматит, сухость кожи; нечасто - ангионевротический отек.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто протеинурия.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень часто - аменорея, нерегулярный менструальный цикл; часто -влагалищное кровотечение, маточное кровотечение, киста яичника, опсоменорея.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - повышенная утомляемость, повышение температуры тела.
Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), повышение концентрации лютсииизирующего гормона (ЛГ) в плазме крови; нечасто - повышение концентрации фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в плазме крови.
Отклонения лабораторных и инструментальных показателей, отмечавшиеся с частотой ≥ 1/10 (по мере убывания частоты встречаемости)
Гематологические: увеличение частичного тромбопластинового времени, снижение концентрации гемоглобина в сыворотке крови, снижение абсолютного количества нейтрофилов, лейкопения, лимфоиения и тромбоцитопения.
биохимические: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, повышение активности ACT, АЛТ, гипофосфатемия, повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ), повышение концентрации глюкозы в плазме крови натощак, гипокалиемия.
Большинство из вышеуказанных нежелательных явлений были легкой (1-й) или средней (2-й) степени тяжести.
Отклонения тяжелой степени (3-4 степени) включали:
гематологические: часто - снижение абсолютного количества нейтрофилов, снижение концентрации гемоглобина, увеличение частичного тромбопластинового времени, лимфопения; нечасто - лейкопения; - биохимические, часто - гипофосфатемия, повышение активности ЩФ, гинертриглицеридемия, повышение активности ACT; нечасто -гиперхолестеринемия, повышение активности АЛТ, снижение содержания калия в плазме крови, повышение концентрации глюкозы крови натощак.
Описание отдельных нежелательных явлений по данным клинических исследований и при применении эверолимуса в клинической практике в пострегистрационном периодеОтмечались случаи обострения вирусного гепатита В, некоторые с легальным исходом. Обострение инфекций является ожидаемым явлением в периоды иммуносупрсссии.Отмечались случаи почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом) и протеинурии. Рекомендуется контролировать функцию почек.Отмечались случаи аменореи (включая вторичную аменорею).Отмечались случаи развития пневмоцистной пневмонии, некоторые с летальным исходом.Отмечались случаи развития ангионевротического отека как при одновременном применении с ингибиторами АПФ, так и при изолированном применении эверолимуса. Нежелательные явления, развивавшиеся при применении эверолимуса у пациентов в возрасте 65 лет и старше, чаще требовали прекращения терапии. Наиболее часто такие явления включали: пневмонит (в т.ч. интерстициальную болезнь легких), стоматит, повышенную утомляемость и одышку.Если отмечено ухудшение клинического течения любого из указанных в инструкции побочных эффектов, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Форма выпуска/дозировка
Таблетки по 5 мг и 10 мг.Условия хранения
При температуре не выше 30°С, в сухом, защищенном от света месте.Хранить в недоступном для детей месте.Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
ЛСР-002260/10