АНОРО ЭЛЛИПТА - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Фармакологические эффекты агонистов бета2-адренорецепторов, включая вилантерол, по крайней мере, частично связаны со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы - фермента, который катализирует превращение аденозинтрифосфата (АТФ) в циклический 3’,5'-аденозинмонофосфат (циклический АМФ). Повышение уровня циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов и угнетению высвобождения из клеток (в первую очередь из тучных клеток) медиаторов реакций гиперчувствительности немедленного типа.

Умеклидиний является антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия (также называемый антихолинергиком). Он представляет собой производное хинуклидина, являющееся антагонистом мускариновых рецепторов, который действует на мускариновые холинергические рецепторы различных подтипов. Умеклидиний оказывает броихорасширяющее действие путем конкурентного ингибирования связывания ацетилхолина с мускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами гладкой мускулатуры дыхательных путей. При проведении доклинических исследований на моделях in vitroданное соединение демонстрирует медленную обратимость действия на человеческие мускариновые рецепторы подтипа м3 а на моделях in vivo была продемонстрирована длительность воздействия препарата после введения непосредственно в легкие.

При ингаляционном применении комбинации умеклидиния и вилантерола фармакокинетика каждого соединения была сходна с таковой, наблюдаемой при применении каждого действующего вещества по отдельности (см. подраздел "Метаболизм"), По этой причине фармакокинетика каждого вещества будет рассмотрена отдельно.

Всасывание

У здоровых добровольцев после ингаляции вилантерола средняя максимальная концентрация (С_max) достигалась через 5- 15 минут. Абсолютная биодостунность ингаляционного вилантерола составляла 27 % с учетом незначительного всасывания вещества в полости рта. После повторных ингаляций вилантерола через 6 дней достигалось равновесное состояние с 2,4- кратным накоплением.

У здоровых добровольцев после ингаляции умсклидиния С_max достигалась через 5- 15 минут. Абсолютная биодостунность ингаляционного умеклидиния, в среднем, составляла 13% с учетом незначительного всасывания вещества в полости рта. После повторных ингаляций умеклидиния через 7-10 дней достигалось равновесное состояние с 1,5-2-кратным накоплением.

Распределение

После внутривенного введения вилантерола здоровым добровольцам средний объем распределения в равновесном состоянии составлял 165 л. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro, в среднем, составило 94 %.

После внутривенного введения умеклидиния здоровым добровольцам средний объем распределения составлял 86 л. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro,в среднем, составило 89 %.

Метаболизм

Исследования in vitroпоказали, что вилантерол метаболизирустся главным образом под действием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450, и что он является субстратом переносчика Р- гликопротеина (P-gp). Основным путем метаболизма является О-деалкилирование с образованием ряда метаболитов, обладающих существенно более низкой бета1- и бета2-адреномиметической активностью. Метаболический профиль плазмы крови, определенный в организме человека в ходе исследования с использованием радиоактивных изотопов после перорального приема вилантерола, согласуется с высоким метаболизмом первого прохождения. Системная экспозиция метаболитов низкая.

Исследования in vitroпоказали, что умеклидиний мстаболизируется главным образом под действием изофермента CYP2D6 системы цитохрома Р450. и что он является субстратом переносчика P-gp. Основным путем метаболизма умсклиднния является окисление (гидроксилирование, О- деалкилирование) с последующей конъюгацией (глюкуронирование и т.д.), приводящей к образованию ряда метаболитов с более низкой фармакологической активностью, либо метаболитов, фармакологическая активность которых нс установлена. Системная экспозиция таких метаболитов низкая.

Доступные фармакокинетические данные, полученные при исследовании на здоровых добровольцах и пациентах с ХОБЛ. указывают на отсутствие изменений системной ЭКСПОЗИЦИИ (Сmax и среднейплощади под фармакокинетической кривой (AUC)) и прогнозируемой экспозиции при изучении популяционной фармакокинетики вилантерола и умеклидиния при их совместном применении по сравнению с аналогичными показателями, полученными при применении обоих компонентов по отдельности.

При совместном применении сильного ингибитора изофермента CYP3A4 - кетоконазола (400 мг) наблюдалось повышение средних AUC_(0-1)иCmax вилантерола на 65 и 22 %, соответственно. Увеличение экспозиции внлантсрола нс приводило к усилению системных эффектов, характерных для бета-агонистов: влияние на частоту сердечных сокращений, содержание калия в крови или интервал QT (корригированный по методу Фредерика).

Как умеклидиний, так и вилантерол являются субстратами P-gp. У здоровых добровольцев определяли влияние умеренного ингибитора переносчика P-gp всраиамила (240 мг один раз в сутки) на фармакокинетику внлантсрола и умсклидиния в равновесном состоянии. Влияния всраиамила на Сmax вилантерола или умеклидиния не наблюдалось. Отмечалось приблизительно 1,4-кратное повышение AUC умеклидиния, при этом AUC вилантерола не изменилась.

Выведение

Плазменный клиренс вилантерола после внутривенного введения составил 108 л/ч. После перорального приема вилантерола, меченного радиоактивным изотопом, баланс масс показал, что 70 % радиоактивного вещества выводилось почками и 30% - кишечником. Выведение вилантерола главным образом происходило метаболическим путем с последующей экскрецией метаболитов почками и кишечником. После ингаляций вилантерола в течение 10 дней период полувыведения из плазмы составил, в среднем, 11 часов.

Плазменный клиренс умеклидиния после внутривенного введения составил 151 л/ч. Через 192 часа после внутривенного введения около 58 % дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом (или 73 % выделенного радиоактивного вещества) было выведено кишечником, что указывает на секрецию данного соединения в желчь. Почками было выведено 22 % дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом (27 % выделенного радиоактивного вещества), через 168 часов. Через 168 часов после перорального приема препарата здоровыми мужчинами основная масса радиоактивного вещества была выведена главным образом кишечником (92 % принятой дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом, или 99 % выделенного радиоактивного вещества). При пероральном приеме почками выводится менее 1 % дозы вещества (1 % выделенного радиоактивного вещества), что указывает на незначительное всасывание при данном пути введения препарата. После ингаляций умеклидиния в течение 10 дней период полувыведения из плазмы составил, в среднем, 19 часов, при этом от 3 до 4% неизмененного вещества было выведено почками в равновесном состоянии.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ показал сходство фармакокинетики вилантерола и умеклидиння, определенной у пациентов с ХОБЛ в возрастной группе 65 лет и старше и в возрастной группе младше 65 лет.

Пациенты с нарушением функции почек

При исследовании пациентов с тяжелым нарушением функции почек не было получено данных, указывающих на увеличение системной экспозиции вилантерола или умеклидиния (Сmax и AUC). Отсутствуют признаки изменений связывания с белками у пациентов с нарушением функции ночек по сравнению со здоровыми добровольцами.

Пациенты с нарушением функции печени

При исследовании пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести не было получено данных, указывающих на увеличение системной экспозиции вилантерола или умеклидиния (C_maxи AUC). Отсутствуют признаки изменений связывания c белками у пациентов c нарушением функции печени средней степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами. Исследований комбинации вилантерола и умеклидиния у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не проводилось.

Другие группы пациентов

Данные популяционного анализа фармакокинетики показали отсутствие необходимости коррекции дозы вилантерола или умеклидиния в зависимости от возраста, расовой и половой принадлежности, применения ингаляционных глюкокортикостероидов пли массы тела. При исследовании пациентов со слабой метаболической активностью изофермента CYP2D6 не было получено данных, указывающих на клинически значимое влияние генетического полиморфизма пзофермента CYP2D6 на системную экспозицию умеклидиния.

Препарат Аноро Эллипта применяется в качестве поддерживающей бронхорасширяющей терапии, направленной на облегчение симптомов хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

• пациентам, имеющим в анамнезе тяжелые аллергические реакции на белок молока или повышенную чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
• детям в возрасте до 18 лет.

После применения симпатомиметиков и антагонистов мускариновых рецепторов, в том числе и препарата Аноро Эллипта, со стороны сердечно-сосудистой системы могут наблюдаться такие нежелательные реакции, как аритмия (например, фибрилляция предсердий и тахикардия). В связи с этим, пациентам с тяжелыми формами сердечно­сосудистых заболеваний препарат Аноро Эллипта следует назначать с осторожностью.

Учитывая антимускариновую активность данного препарата, его следует с осторожностью назначать пациентам с закрытоугольной глаукомой или задержкой мочи.

Фертильность

Беременность

Период грудного вскармливания