Аранесп - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Прозрачная, бесцветная жидкость.

Дарбэпоэтин альфа производится с использованием генной технологии в клетках яичников китайского хомяка (СНО-К1).

Дарбэпоэтин альфа стимулирует эритропоэз по тому же механизму, что и эндогенный эритропоэтин. Дарбэпоэтин альфа содержит пять N-связанных углеводных цепей, в то время как эндогенный гормон и рекомбинантные человеческие эритропоэтины (рчЭпо) имеют всего три цепи. Дополнительные остатки сахаров, с молекулярной точки зрения, не отличаются от таковых, представленных в эндогенном гормоне. Вследствие повышенного содержания углеводов дарбэпоэтин альфа обладает более длительным периодом полувыведения в сравнении с рчЭпо, а, следовательно, и большей активностью invivo. Несмотря на указанные изменения молекулярной структуры дарбэпоэтин альфа сохраняет очень узкую специфичность к эритропоэтиновому рецептору.

Эритропоэтин - фактор роста, который в основном стимулирует образование эритроцитов. Рецепторы к эритропоэтину могут экспрессироваться на поверхности различных опухолевых клеток.

Больные с хронической почечной недостаточностью

В 2 клинических исследованиях было выявлено, что у пациентов с ХПН риск летального исхода и серьезных сердечно-сосудистых нежелательных явлений выше при применении стимуляторов эритропоэза до более высоких целевых уровней гемоглобина при сравнении с более низкими (135 г/л (8,4 ммоль/л) против 113 г/л (7,1 ммоль/л); 140 г/л (8,7 ммоль/л) против 100 г/л (6,2 ммоль/л).

В рандомизированном, двойном-слепом коррекционном исследовании (n=358) сравнения режимов дозирования один раз каждые две недели и один раз в месяц у пациентов с хронической почечной недостаточностью, не находящихся на диализе, применение дарбэпоэтина альфа для коррекции анемии один раз в месяц было не хуже, чем один раз каждые две недели. Среднее время (1-й Квартиль, 3-й Квартиль) достижения коррекции уровня гемоглобина (≥ 100 г/л и ≥ 10 г/л по сравнению с исходным уровнем) составило 5 недель для обоих режимов дозирования (3,7 недель для режима дозирования один раз каждые две недели и 3,9 недель для режима дозирования один раз в месяц). В период оценки (недели 29-33), среднее значение (95% ДИ) эквивалентной дозы составило 0,20 (0,17; 0,24) мкг/кг при режиме дозирования один раз каждые две недели и 0,27 (0,23; 0,32) мкг/кг при режиме дозирования один раз в месяц.

В рандомизированном, двойном-слепом, плацебо-контролируемом исследовании (TREAT), 4038 пациентов с хронической почечной недостаточностью, с диабетом 2 типа и уровнем гемоглобина ≤ 110 г/л, не находящихся на диализе, получали дарбэпоэтин альфа с целью достижения уровня гемоглобина 130 г/л или плацебо (с назначением дарбэпоэтина альфа при снижении уровня гемоглобина ниже 90 г/л). Исследование не достигло основной цели, заключающейся в снижении риска смертности по любым причинам или по сердечно-сосудистой заболеваемости (дарбэпоэтин альфа vsплацебо; соотношение рисков 1,05; 95% ДИ (0,94; 1,17), равно как и цели заключающейся в снижении смертности по любым причинам и прогрессирования до терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН) (дарбэпоэтин альфа vsплацебо; соотношение рисков 1,06; 95% ДИ (0,95; 1,19). Анализ индивидуальных компонентов композитных конечных точек показал следующее соотношение рисков (95% ДИ): летальный исход 1,05 (0,92; 1,21), хроническая сердечная недостаточность (ХСН) 0,89 (0,74; 1,08), инфаркт миокарда (ИМ) 0,96 (0,75; 1,23), инсульт 1,92 (1,38; 2,68), госпитализация в связи с ишемией миокарда 0,84 (0,55; 1,27), ТСПН 1,02 (0,87; 1,18).

Онкологические больные, получающие химиотерапию

Выживаемость и прогрессирование опухоли были изучены в общей сложности у 2833 пациентов в рамках пяти крупных контролируемых исследований. Из них четыре были двойными слепыми и плацебо контролируемыми, а одно - открытым. В двух исследованиях включались больные, которым уже было проведено химиотерапевтическое лечение. В двух исследованиях целевой уровень гемоглобина устанавливался равным и выше 130 г/л, а в трех других - в интервале от 120 до 140 г/л. В открытом исследовании не получено различий в показателях общей выживаемости между группой, получавшей лечение рчЭПО и контрольной. В четырех плацебо контролируемых исследованиях показатели риска были в пользу контроля и находились в пределах от 1,25 до 2,47. В этих четырех исследованиях был выявлен необъяснимый статистически достоверный прирост смертности по сравнению с контролем у больных с типичными видами рака и анемией, лечение которой проводилось рчЭПО. Сравнение частоты тромбозов и других осложнений в группах, получавших лечение рчЭПО и контрольной, не дает удовлетворительного объяснения причин этого прироста.

Также был проведен систематический анализ 57 исследований, включавших суммарно более 9000 онкологических пациентов. При мета-анализе общей выживаемости показатель риска равнялся 1,08 в пользу контроля (ДИ 95%: 0,99-1,18; 8167 пациентов в 42 исследованиях).

У пациентов, получавших лечение рчЭПО, отмечалось повышение относительного риска развития тромбоэмболических событий (ОР=1,67; ДИ 95%: 1,35-2,06; 6769 пациентов в 35 исследованиях). Таким образом, существует достаточный объем данных, свидетельствующих о возможности возникновения значительного вреда при лечении онкологических больных рчЭПО. Неясно, до какой степени это применимо к случаям назначения рекомбинантных человеческих эритропоэтинов для достижения целевого уровня гемоглобина менее 130 г/л у пациентов с онкологическими заболеваниями, которые получают химиотерапию, поскольку в проанализированных данных имелось незначительное число пациентов с такими характеристиками.

Также был проведен анализ данных более чем у 13900 пациентов со злокачественными заболеваниями (химиотерапия, лучевая терапия, химиотерапия и лучевая терапия или отсутствие терапии), включенных в 53 контролируемых клинических исследования нескольких эпоэтинов. Мета-анализ данных по общей выживаемости выявил соотношение рисков 1,06 в пользу контрольной группы (95% ДИ: 1,00; 1,12; 53 исследования и 13933 пациентов), и для пациентов со злокачественными заболеваниями, получающими химиотерапию, соотношение рисков общей выживаемости составило 1,04 (95% ДИ: 0,97; 1,11; 38 исследований и 10441 пациентов). Мета-анализ также указывает на значительное повышение относительного риска тромбоэмболических событий у пациентов со злокачественными образованиями, получающих рекомбинантный человеческий эритропоэтин (см. раздел "Особые указания").

Доклинические данные по безопасности

Во всех исследованиях на крысах и собаках при применении дарбэпоэтина альфа значимо возрастала концентрация гемоглобина, гематокрита, эритроцитов и ретикулоцитов, что соответствует ожидаемому фармакологическому эффекту. Нежелательные явления при введении очень высоких доз препарата рассматривались как следствие усиленного фармакологического действия (снижения тканевого кровотока вследствие увеличения вязкости крови). Сюда же были отнесены миелофиброзы и гипертрофия селезенки, а также расширение комплекса QRSна ЭКГ у собак, без нарушения сердечного ритма и влияния на интервал QT.

Дарбэпоэтин альфа не обладал каким-либо генотоксическим потенциалом и не оказывал влияния на пролиферацию клеток негематологического ряда ни invitro,ни invivo.В исследованиях по хронической токсичности не наблюдалось туморогенного или неожиданного митогенного ответа ни в одном изученном типе тканей. В продолжительных исследованиях на животных оценка канцерогенного потенциала дарбэпоэтина альфа не выполнялась.

В испытаниях, проводившихся на крысах и кроликах, не наблюдалось клинически значимого влияния на беременность, эмбриональное/фетальное развитие, роды или постнатальное развитие. Уровень проникновения препарата через плаценту был минимальным. Изменений фертильности не отмечалось.

В связи с повышенным содержанием углеводов концентрация циркулирующего в крови дарбэпоэтина альфа превышает минимальную концентрацию необходимую для стимуляции эритропоэза в течение более продолжительного времени в сравнении с эквивалентными дозами рчЭпо, что позволяет снизить частоту введения дарбэпоэтина альфа с сохранением эквивалентного уровня биологического ответа.

Больные с хронической почечной недостаточностью

Фармакокинетика дарбэпоэтина альфа была изучена у больных с хронической почечной недостаточностью при внутривенном и подкожном введении препарата. Его период полувыведения составлял 21 час (стандартное отклонение (СО) 7,5) при внутривенном введении. Клиренс дарбэпоэтина альфа составил 1,9 мл/час/кг (СО 0,56), а объем распределения (О_рс) был приблизительно эквивалентен объему плазмы (50 мл/кг). При подкожном введении препарата его биодоступность соответствовала 37%. При ежемесячном подкожном введении дарбэпоэтина альфа в дозе от 0,6 до 2,1 мкг/кг его период полувыведения составлял 73 часа (СО 24). Более продолжительный период полувыведения дарбэпоэтина альфа при подкожном введении, по сравнению с внутривенным, обусловлен кинетикой абсорбции. В ходе клинических исследований минимальное накопление препарата наблюдалось при любом способе введения. В доклинических исследованиях было продемонстрировано, что почечный клиренс дарбэпоэтина минимален (до 2% общего клиренса) и не оказывает влияния на период полувыведения препарата из сыворотки.

Фармакокинетика дарбэпоэтина альфа изучалась у детей (3-16 лет) с ХПН, находящихся или не находящихся на диализе, при этом забор образцов проводился от момента однократного подкожного или внутривенного введения препарата до одной недели (168 часов) после введения. Периоды забора образцов были такой же продолжительности, как и у взрослых с ХПН, и сравнение показало, что фармакокинетика дарбэпоэтина альфа у взрослых и детей с ХПН похожа. После внутривенного введения препарата отмечалось приблизительно 25% различие между взрослыми и детьми в отношении площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" от нулевой отметки времени до бесконечности (AUC[0-∞]); тем не менее, указанное различие для детей составило менее двухкратного диапазона AUC[0-∞]. После подкожного введения препарата величина AUC[0-∞] у взрослых и детей была аналогичной. Как после внутривенного, так и после подкожного введения препарата, период полувыведения препарата у детей и взрослых с ХПН был сходен.

Онкологические больные, получающие химиотерапию

После подкожного введения препарата в дозе 2,25 мкг/кг взрослым онкологическим больным средние максимальные концентрации дарбэпоэтина альфа, составляющие 10,6 нг/мл (СО 5,9), устанавливались в среднем в течение 91 часа (СО 19,7). Эти параметры соответствовали линейной фармакокинетике дозы в широком диапазоне значений (от 0,5 до 8 мкг/кг при еженедельном введении и от 3 до 9 мкг/кг при введении раз в две недели). Фармакокинетические параметры не изменялись при многократном дозировании в течение 12 недель (еженедельное введение или введение раз в две недели). Отмечалось ожидаемое умеренное повышение (< 2-кратного) сывороточной концентрации препарата при достижении равновесного состояния, но не было выявлено признаков его накопления при повторном назначении. Исследования фармакокинетики были выполнены с привлечением пациентов с индуцированной во время химиотерапии анемией, которые в комбинации с химиотерапией подкожно получали инъекции дарбэпоэтина альфа в дозе 6,75 мкг/кг раз в три недели. В данном исследовании среднее значение (СО) периода полувыведения составляло 74 (СО 27) часа.

Лечение симптоматической анемии у взрослых и детей, страдающих хронической почечной недостаточностью (ХПН).

Терапия симптоматической анемии у взрослых онкологических больных с немиелоидными злокачественными новообразованиями, получающих химиотерапию.

Повышенная чувствительность к дарбэпоэтину альфа, рчЭпо или к любому компоненту препарата.

Неконтролируемая артериальная гипертония.

Заболевания печени; серповидно-клеточная анемия; эпилепсия.

Полноценные, контролируемыеисследования препарата Аранесп у беременных женщин не проводились.

В экспериментах на животных не было продемонстрировано прямогоповреждающего действия препарата натечение беременности, наэмбриональное/фетальное развитие, на роды или постнатальное развитие. Влияния на фертильность выявлено не было. При назначении препарата беременнымженщинам следует соблюдать осторожность.

Неизвестно, экскретируется ли Аранесп в грудное молоко. Поэтому не исключен риск для ребенка при грудном вскармливании. Принятие решения о прекращении грудного вскармливания или прекращении/отмене лечения препаратом Аранесп следует принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения для матери.

Общие положения

Выявленные нежелательные реакции,связанные с приемом препарата Аранесп, включают гипертензию, инсульт,тромбоэмболии, судороги, аллергические реакции, сыпь/эритему и парциальную красно-клеточную аплазию (ПККА).

Боль в месте инъекции была зарегистрирована как связанная с лечением в исследованиях, в которых Аранесп вводили в виде подкожных инъекций. Дискомфорт в месте инъекции в целом был слабым и преходящим и развивался преимущественно после первой инъекции.

Частота развития нежелательных реакций указана по классу системы органов и частоте возникновения.

Частота возникновения определена следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, < 1/10); нечасто (≥1/1000, < 1/100); редко (≥1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000), неизвестно (не может быть оценена по имеющимся данным).

Данные представлены отдельно для пациентов с ХПН и онкологических пациентов и отражают профиль нежелательных реакций в этих популяциях.

Пациенты с хронической почечной недостаточностью

В контролируемых исследованиях из 1357 пациентов, 766 пациентов получали Аранесп и 591 пациент получал рекомбинантный эритропоэтин человека. 83 % находились на диализе, 17% - нет. Инсульт был выявлен в качестве нежелательной реакции в дополнительном клиническом исследовании (TREAT).

Частота нежелательных реакций, расцененных как связанных с лечением Аранеспом, составляет:

Предварительно заполненные шприцы (ПЗШ) состоят из цилиндра со встроенной иглой, закрытой эластомерным колпачком, поршня и эластомерного плунжера, ламинированного фторполимером или из цилиндра со встроенной иглой, закрытой эластомерным колпачком с дополнительным внешним полипропиленовым колпачком, поршня и эластомерного плунжера, ламинированного фторполимером. Также ПЗШ могут быть снабжены автоматическим защитным устройством для иглы.

Колпачок иглы ПЗШ состоит из натуральной обезвоженной резины (производное латекса).

Предварительно заполненные шприцы

По 0,4 мл раствора (25 мкг/мл) - 10 мкг, или 0,375 мл раствора (40 мкг/мл) - 15 мкг, или 0,5 мл раствора (40 мкг/мл) - 20 мкг или 0,3 мл раствора (100 мкг/мл) - 30 мкг, или 0,4 мл раствора (100 мкг/мл) - 40 мкг, или 0,5 мл раствора (100 мкг/мл) - 50 мкг, или 0,3 мл раствора (200 мкг/мл)- 60 мкг, или 0,4 мл раствора (200 мкг/мл) - 80 мкг, или 0,5 мл раствора (200 мкг/мл) - 100 мкг, или 0,3 мл раствора (500 мкг/мл) - 150 мкг или 0,6 мл раствора (500 мкг/мл) - 300 мкг, или 1,0 мл раствора (500 мкг/мл) - 500 мкг в шприцы из стекла I гидролитического класса с нержавеющими стальными иглами (27G).

1.По 1 предварительно заполненному шприцу (дозировки 10 мкг, 15 мкг, 20 мкг, 30 мкг, 40 мкг, 50 мкг, 60 мкг, 80 мкг, 100 мкг, 150 мкг, 300 мкг, 500 мкг) помещают в картонную пачку, снабженную картонным фиксатором, вместе с инструкцией по применению.

На каждую пачку наклеивают прозрачную защитную этикетку-контроль первого вскрытия, имеющую продольную цветную полосу.

2.По 1 предварительно заполненному шприцу помещают в контурную ячейковую упаковку. Одну контурную ячейковую упаковку (дозировки 300 мкг, 500 мкг) или 4 контурных ячейковых упаковок (дозировки 10 мкг, 15 мкг, 20 мкг, 30 мкг, 40 мкг, 50 мкг, 60 мкг, 80 мкг, 100 мкг, 150 мкг) помещают вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Предварительно заполненные шприцы с защитным устройством для иглы

По 0,5 мл раствора (40 мкг/мл) - 20 мкг или 0,3 мл раствора (100 мкг/мл) - 30 мкг, или 0,4 мл раствора (100 мкг/мл) - 40 мкг, или 0,5 мл раствора (100 мкг/мл) - 50 мкг, или 0,3 мл раствора (200 мкг/мл) - 60 мкг, или 0,4 мл раствора (200 мкг/мл) - 80 мкг, или 0,5 мл раствора (200 мкг/мл) - 100 мкг, или 0,3 мл раствора (500 мкг/мл) - 150 мкг или 0,6 мл раствора (500 мкг/мл) - 300 мкг, или 1,0 мл раствора (500 мкг/мл) - 500 мкг в шприцы из стекла I гидролитического класса с нержавеющими стальными иглами (27G).

По 1 предварительно заполненному шприцу с защитным устройством для иглы помещают в контурную ячейковую упаковку. Одну контурную ячейковую упаковку (дозировки 20 мкг, 30 мкг, 40 мкг, 50 мкг, 60 мкг, 80 мкг, 100 мкг, 150 мкг, 300 мкг, 500 мкг) или 4 контурных ячейковых упаковок (дозировки 20 мкг, 30 мкг, 40 мкг, 50 мкг, 60 мкг, 80 мкг, 100 мкг, 150 мкг) помещают вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

3 года.

Не использовать по окончанию срока годности.