Арланса - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Механизм действия

Нарлапревир является мощным пероральным ингибитором NS3 сериновой протеазы вируса гепатита С. Нарлапревир оказывает ингибирующее воздействие путем ковалентного, но обратимого связывания с сериновым активным центром протеазы вируса гепатита С посредством кетоамидной функциональной группы. Таким образом, Нарлапревир ингибирует полипротеиновый процессинг вируса и предотвращает его репликацию в инфицированных клетках хозяина.

Противовирусная активность в клеточной культуре

Противовирусная активность нарлапревира изучалась в биохимическом анализе медленных ингибиторов протеазы и системы репликона вируса гепатита С, которая представляет собой хорошо изученную модель репликации вируса. Константа ингибирования (Ki) нарлапревира для NS3 протеазы генотипа lbсоставляет 7 нМ. Также нарлапревир проявляет активность в отношении генотипов 1а, 2а, 3а и 4 (Ki= 0,7 нМ, 3 нМ, 7 нМ и 16 нМ соответственно). В системе бицистронного репликона генотипа 1bпоказатели нарлапревира IC50 (полумаксимальная ингибирующая концентрация) и IС90 (ингибирующая на 90% концентрация) составляют 20 нМ и 40 нМ, соответственно. В системе же репликона генотипа laIC90 нарлапревира составляет 140 нМ. В присутствии 50% сыворотки крови человека IC50 нарлапревира в репликоне 1bувеличивается до 720 нМ.

Резистентность

При проведении биохимических тестов и исследовании репликона продемонстрирована перекрестная устойчивость к нарлапревиру при мутациях резистентности, возникших при применении других кетоамидных ингибиторов протеазы вируса гепатита С.

Активность нарлапревира умеренно снижается при следующих основных мутациях вируса, ассоциированных с резистентностью к другим ингибиторам протеазы вируса гепатита С: V36M (Ki = 12 нМ, IC50 для репликона = 430 нМ, IC90 = 940 нМ), V170A (Ki = 30 нМ, IC50 = 300 нМ, IC90 = 900 нМ) и Т54А (Ki = 40 нМ, IC50 = 400 нМ, IC90 = 700 нМ).

Всасывание

После назначения нарлапревира внутрь после приема пищи в дозах 300 мг - 1500 мг один раз в сутки в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг один раз в сутки у здоровых лиц средние значения времени достижения максимальной концентрации (Т_mах) нарлапревира находились в диапазоне от 2,5 часов до 4,5 часов. Значения максимальной концентрации (С_mах), минимальной концентрации (C_min) и площади под кривой "концентрация-время" (AUC), количественно отражающей концентрацию нарлапревира в организме, увеличивались пропорционально

повышению дозы нарлапревира. Нарлапревир рекомендуется принимать с пищей, так как при назначении нарлапревира после приема пищи средние общие значения AUCи С_mах увеличивались в 1,8 и 2,8 раз относительно показателей, полученных в условиях натощак. При этом не выявлено явной задержки в достижении Т_mах после приема пищи по сравнению с дозированием в условиях натощак.

Распределение

Нарлапревир умеренно связывается с белками плазмы (от 86,5% до 91,4%) и характеризуется большим объемом распределения, что предполагает экстенсивное распределение в тканях.

Метаболизм

Нарлапревир экстенсивно метаболизируется путем окисления, редукции, расщепления и N-деалкилирования. Главным образом метаболизм нарлапревира и его основного метаболита обеспечивается изоферментом 3А4 цитохрома Р450 (CYP3A4). Под действием изофермента CYP3A4 нарлапревир и его основной неактивный метаболит преобразуются в окисленные метаболиты. Таким образом, нарлапревир представляет собой субстрат изофермента CYP3A4. Также нарлапревир проявляет слабые ингибирующие свойства в отношении изофермента CYP3A4. При совместном применении нарлапревира с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 ритонавиром наблюдается увеличение концентрации нарлапревира за счет оптимизации минимальных концентраций, что позволяет применять более удобный режим лечения - один раз в день.

Выведение

Выведение нарлапревира изучалось в исследовании с радиоактивными изотопами, в котором здоровые добровольцы получали дозу 400 мг ¹⁴С нарлапревира внутрь в виде монотерапии или в комбинации с ритонавиром. Нарлапревир преимущественно экскретируется через кишечник (на 81,1 %), почечный же клиренс вносит минимальный вклад (3,14 %) в выведение нарлапревира. Период полувыведения нарлапревира у здоровых добровольцев при приеме в дозе 200 мг составлял 2-7 часов.

Применение ритонавира снижает клиренс и существенно повышает период полувыведения нарлапревира.

Лечение хронического вирусного гепатита С, вызванного вирусом генотипа 1, у пациентов старше 18 лет с компенсированным поражением печени, в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, ранее не получавших противовирусную терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином, или у которых предшествующее двухкомпонентное лечение пэгинтерфероном альфа и рибавирином было неэффективным.

Препарат Арланса® нельзя применять в качестве монотерапии.

- Соответствующие противопоказания к применению ритонавира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, так как нарлапревир следует применять только в комбинации с этими препаратами;

- повышенная чувствительность к нарлапревиру или к любому другому компоненту препарата;

- беременность или период кормления грудью (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания");

- тяжелая нейтропения (уровень нейтрофилов <500 кл/мкл);

- печеночная недостаточность;

- предшествующее лечение хронического гепатита С ингибиторами протеазы вируса гепатита С (в связи с отсутствием данных по применению препарата Арланса® в составе противовирусной терапии у больных, ранее леченных ингибиторами протеазы вируса гепатита С, а также повторных курсов терапии с применением препаратаАрланса®);

- детский возраст до 18 лет (данные о безопасности и эффективности отсутствуют);

- дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

- Совместный прием с лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT, требует тщательного контроля параметров ЭКГ.

Назначение многократных терапевтических доз препарата Арланса® (300 мг в сутки) в комбинации с ритонавиром (100 мг в сутки) не приводит к значимому удлинению скорректированного интервала QT. При назначении же препарата Арланса® в дозе 1500 мг, многократно превышающей терапевтическую, в комбинации с ритонавиром 100 мг 1 раз в день в течение 5 дней наблюдалось удлинение интервала QT.

- нейтропения, анемия.

Женщинам, получающим лечение препаратом Арланса® с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, а также женщинам-партнерам мужчин, получающих комбинацию этих препаратов, следует соблюдать особую осторожность для предотвращения беременности. Во время лечения этой комбинацией препаратов женщинам и мужчинам детородного возраста рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции (презерватив и/или диафрагма/шеечный колпачок).

Поскольку Арланса® применяется только в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, следует учитывать предостережения к применению всех этих препаратов.

Комбинация препарата Арланса® с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином противопоказана при беременности и в период грудного вскармливания. Арланса® в исследованиях in vivo не продемонстрировал эмбрио- и фетотоксичности, однако отменались признаки токсичности для организма матери. Кроме того, рибавирин, входящий в состав комбинированной противовирусной терапии с применением препарата Арланса®, обладает эмбрио- и фетотоксичностью и может вызывать врожденные дефекты и смерть плода, а пэгинтерферон альфа вызывает преждевременное прерывание беременности.

Ниже представлены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе лечения Арланса® в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

Для градации частоты побочных эффектов использовалась классификация ВОЗ: очень часто (>1 случая на 10 назначений), часто (>1 случая на 100 назначений) и нечасто (<1 случая на 100 назначений).

Инфекционные и паразитарные заболевания:

нечасто: фарингит, герпес-вирусная инфекция.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

часто: анемия, лейкопения, нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы:

нечасто: гиперчувствительность.

Нарушения со стороны эндокринной системы:

нечасто: гипотиреоз.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

часто: снижение аппетита, гиперурикемия;

нечасто: гипертриглицеридемия.

Нарушения со стороны психики:

нечасто: расстройство сна, бессонница, снижение интереса.

Нарушения со стороны нервной системы:

часто: головная боль, дисгевзия;

нечасто: сонливость, головокружение.

Нарушения со стороны органа зрения:

нечасто: глазная боль.

Нарушения со стороны сердца:

нечасто: такхикардия.

Нарушения со стороны сосудов:

нечасто: артериальная гипертензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

часто: кашель;

нечасто: тахипноэ.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто: тошнота, диарея;

нечасто: боль в верхней части живота, сухость во рту, необычный кал, рвота, дискомфорт в животе, хейлит, гастроэзофагеальный рефлюкс, кровоточивость дёсен, анальный зуд, анальная трещина, прокталгия.

Нарушение со стороны печени и желчевыводящих путей:

часто: гипербилирубинемия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

часто: кожный зуд, алопеция, крапивница, сыпь (папулёзная, макулярная);

нечасто: ксеродерма, сухость кожных покровов, дерматит, экзема, гипергидроз, сыпь

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

часто: миалгия, артралгия;

нечасто: боль в спине, боль в конечности.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

нечасто: гемаглобинурия, протеинурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

нечасто: бартолинит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

очень часто: астения;

часто: гриппоподобное состояние, озноб, пирексия, утомляемость, боль;

нечасто: гипертермия.

Лабораторные и инструментальные данные:

очень часто: снижение уровня гемоглобина;

часто: снижение массы тела, повышение температуры тела, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, снижение количества тромбоцитов;

нечасто: снижение количества нейтрофилов, снижение количества лейкоцитов, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение кровяного давления, повышение уровня триглицеридов в крови.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.