Авандамет - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Всасывание

Авандамет

Исследование биоэквивалентности Авандамета (4 мг/500 мг) показало, что оба компонента препарата, росиглитазон и метформин, были биоэквивалентны одновременному применению таблеток росиглитазона малеата по 4 мг и таблеток метформина гидрохлорида по 500 мг. Это исследование продемонстрировало также пропорциональность доз росиглитазона в комбинированном препарате 1 мг/500 мг и 4 мг/500 мг.

Прием пищи не влияет на площадь под кривой "концентрация - время" (АUС) росиглитазона и метформина. Вместе с тем, одновременный прием пищи приводит к снижению максимальной концентрации (С_mах): 209 нг/мл против 270 нг/мл росиглитазона и 762 нг/мл против 909 нг/мл метформина; и увеличению времени достижения максимальной концентрации (Т_mах)- 2,56 ч против 0,98 ч для росиглитазона и 3,96 ч против 3,00 ч для метформина.

Росиглитазон

Абсолютная биодоступность росиглитазона после приема внутрь 4 или 8 мг составляет около 99 %. С_mах росиглитазона достигается примерно через 1 ч после его приема внутрь. В диапазоне терапевтических доз концентрации росиглитазона в плазме приблизительно пропорциональны его дозе. Прием росиглитазона с пищей не изменяет АUС, но по сравнению с приемом натощак наблюдается небольшое снижение Сmах (примерно на 20-28 %) и увеличение Т_mах (1,75 ч). Эти небольшие изменения клинически незначимы, в связи с чем росиглитазон можно принимать независимо от еды. Увеличение рН желудочного содержимого не влияет на абсорбцию росиглитазона.

Метформин

После приема внутрь метформина Т_mах составляет около 2,5 ч, а абсолютная биодоступность после приема внутрь 500 или 850 мг метформина у здоровых людей равна примерно 50-60%. После приема внутрь неабсорбировавшаяся фракция, обнаруживаемая в кале, составляла 20-30 % дозы.

После приема внутрь всасывание метформина является насыщаемым и неполным. Предполагается, что всасывание метформина носит нелинейный характер. При использовании обычных доз метформина и обычного режима дозирования равновесные концентрации в плазме достигаются в пределах 24-48 ч и составляют, как правило, менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях С_mах метформина не превышает 4 мкг/мл, даже после приема максимальных доз этого препарата. Одновременный прием пищи снижает степень всасывания метформина и несколько уменьшает скорость всасывания. После приема внутрь 850 мг метформина во время еды его С_mах снижается на 40 % и АUС - на 25 %, а Т_mах увеличивается на 35 мин. Клиническое значение этих изменений не известно.

Связывание с белками плазмы крови и распределение

Росиглитазон

Объем распределения росиглитазона равен примерно 14 л, а общий плазменный клиренс составляет около 3 л/ч. Высокая степень связывания с белками плазмы - около 99.8 %, не зависит от концентрации и возраста пациента. В настоящее время нет данных о неожиданной кумуляции росиглитазона при его приеме один или два раза в сутки.

Метформин

Связывание метформина с белками плазмы ничтожно мало. Метформин проникает в эритроциты. С_mах в крови ниже С_mах в плазме и достигается примерно за то же самое время. Эритроциты, скорее всего, являются вторичным компартментом распределения. Средний объем распределения (Vd) варьируется от 63 до 276 л.

Метаболизм

Росиглитазон

Подвергается интенсивному метаболизму, выводится в виде метаболитов. Главными путями метаболизма являются N- деметилирование и гидроксилирование, сопровождаемые конъюгированием с сульфатом и глюкуроновой кислотой. Метаболиты росиглитазона не обладают фармакологической активностью. Исследованияinvitro показали, что росиглитазон метаболизируется преимущественно ферментом СYР2С8 и в гораздо меньшей степени - ферментом СYР2С9.

В условиях invitro росиглитазон не оказывает значимого ингибирующего действия на ферменты СYР1А2, СYР2А6, СYР2С19, СYР206, СYР2Е1, СYР3А и СYР4А, и поэтому маловероятно, что invivo он будет вступать в значимые метаболические взаимодействия с препаратами, которые метаболизируются этими ферментами системы цитохрома Р450. 1пvitroросиглитазон умеренно ингибирует фермент СYР2С8 (IC₅₀ составляет 18 мкмоль) и слабо ингибирует фермент СYР2С9 (IC₅₀ равна 50 мкмоль). Исследование взаимодействия росиглитазона с варфарином in vitro показало, что росиглитазон не взаимодействует с субстратами фермента СYР2С9.

Метформин не подвергается метаболизму и выводится в неизмененном виде почками. У человека не идентифицированы какие-либо метаболиты метформина.

В клинических исследованиях профиль безопасности комбинации росиглитазона с метформином соответствовал профилю отдельных компонентов.

Росиглитазон

Данные, полученные в клинических исследованиях

* - общий холестерин повышался одновременно с повышением концентрации липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), соотношение холестерин/ЛПВП оставалось неизменным.

** - увеличение массы тела, в основном, дозозависимо. Возможно, связано с задержкой жидкости и накоплением жировых отложений.

*** - гипогликемия, в основном, умеренной или слабой степени, дозозависима при комбинированном лечении с сульфонилмочевиной или инсулином.

* - сердечная недостаточность / отек легких. Увеличение числа случаев развития сердечной недостаточности наблюдалось при присоединении росиглитазона к режимам терапии, основанным на применении инсулина или производных сульфонилмочевины. Количество наблюдений не позволяет сделать однозначный вывод о связи с величиной дозы препарата, однако частота случаев выше для суточной дозы росиглитазона 8 мг по сравнению с суточной дозой 4 мг.

Симптомы ишемии миокарда чаще наблюдались при назначении росиглитазона пациентам, находящимся на инсулинотерапии.

** - Более высокая частота событий, связанных с ишемией миокарда, наблюдалась у пациентов, получавших инсулинотерапию, при добавлении росиглитазона. Данные о возможности росиглитазона повышать риск развития ишемии миокарда недостаточны. Исследовательский ретроспективный анализ 42 краткосрочных клинических исследований говорит о связи между приемом росиглитазона и риском развития ишемии миокарда в плацебо- контролируемых исследованиях, но не в сравнении с активными препаратами. Риск развития ишемии миокарда не подтвердился в отдельных широкомасштабных, более длительных исследованиях. Особенно важно, что не отмечено увеличения риска в проспективном клиническом исследовании сердечно-сосудистых исходов (средний период наблюдения 5,5 лет), сравнивающем росиглитазон с метформином и сульфонилмочевиной. Связь между приемом росиглитазона и развитием ишемии миокарда не установлена.

В ретроспективном анализе, описанном выше, увеличение частоты серьезных нежелательных явлений, связанных с ишемией миокарда, отмечалось у пациентов, получавших росиглитазон, по сравнению с другими группами, которые также использовали нитраты. Малое количество пациентов, получавших терапию нитратами в этих исследованиях, затрудняло интерпретацию этого наблюдения.

В долгосрочном рандомизированном проспективном исследовании с верифицированными кардиоваскулярными исходами не было различий в отношении первичного исхода: смерти или госпитализации по сердечно-сосудистой причине у небольшого количества пациентов, исходно получавших терапию нитратами.

Росиглитазон не рекомендуется применять у пациентов, получающих сопутствующую терапию нитратами.

Со стороны иммунной системы

Оченьредко: Анафилактические реакции