Даклинза - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Таблетки 30 мг: Пятиугольные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой зеленого цвета, с гравировкой "BMS" на одной стороне и "213" на другой стороне.

Таблетки 60 мг: Пятиугольные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-зеленого цвета, с гравировкой "BMS" на одной стороне и "215" на другой стороне.

Даклатасвир представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С (ВГС) и не обладает выраженной активностью против прочих РНК и ДНК содержащих вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка 5A(NS5A), многофункционального протеина, необходимого для репликации ВГС, и таким образом подавляет два этапа жизненного цикла вируса - репликацию вирусной РНК и сборку вирионов. На основании данных, полученных invitro, и данных компьютерного моделирования показано, что даклатасвир взаимодействует с N-концом в пределах домена 1 белка, который может вызывать структурные искажения, препятствующие реализации функций белка NS5A. Установлено, что препарат является мощным пангенотипическим ингибитором комплекса репликации вируса гепатита С генотипов la, lb, 2а, 3а, 4а, 5а и 6а со значениями эффективной концентрации (50 % снижение, ЕС₅₀) от пикомолярных до низких наномолярных. При клеточных количественных анализах репликонов значения ЕС₅₀даклатасвира варьируют от 0,001 до 1,25 нМ при генотипах 1a, 1b, 3а, 4а, 5а и 6а и от 0,034 до 19 нМ при генотипе 2а. Кроме того, даклатасвир ингибирует вирус гепатита С генотипа 2а (JFH-1) при значении ЕС₅₀, равном 0,020 нМ. При генотипе 1а у инфицированных пациентов, не получавших ранее лечения, однократная доза даклатасвира 60 мг приводит к среднему снижению вирусной нагрузки, измеренной через 24 часа, на 3,2 log₁₀ МЕ/мл.

Исследования на культуре клеток также показали усиление противовирусного действия препарата при совместном применении с интерфероном альфа и ингибиторами протеазы NS3, ненуклеозидными ингибиторами ВГС NS5B, нуклеозидными аналогами NS5B. Со всеми перечисленными группами препаратов не было отмечено антагонизма противовирусного эффекта.

Резистентность в культуре клеток

Замены аминокислот, вызывающие резистентность к даклатасвиру у генотипов ВГС 1-6, были выделены в клеточной системе репликона и наблюдались в N-терминальной области 100 аминокислотного остатка NS5A. L31V и Y93H являлись часто наблюдаемыми в генотипе lb, а замены М28Т, L31V/M, Q30E/H/R и Y93C/H/N были часто наблюдаемыми в генотипе 1а. Единичные замены аминокислот в целом вызывают низкий уровень резистентности (EC₅₀< 1 нМ для L31V, Y93H) для генотипа 1b и более высокие уровни резистентности для генотипа 1а (до 350 нМ для Y93N). Принципы возникновения резистентности в клинической практике были сходными с принципами возникновения резистентности, наблюдаемыми in vitro.

Резистентность в клинических исследованиях

Эффект исходного полиморфизма ВГС в ответ на терапию

В ходе проведенного исследования связи между естественно возникающими исходными заменами NS5A(полиморфизм) и исходом лечения было установлено, что влияние NS5Aполиморфизма зависит от схемы терапии.

Терапия комбинацией даклатасвир+асунапревир

В клинических исследованиях II-IIIфазы эффективность комбинации даклатасвир+ асунапревир была снижена у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1bс исходными заменами NS5AL31 и/или Y93H. 40% пациентов с заменами NS5AL31 (F, I, М или V) и/или Y93Hдостигали устойчивого вирусологического ответа (УВО12) по сравнению с 93% пациентов без данных видов полиморфизма. Исходная распространенность замен NS5AL31 и Y93Hсоставляла 14%; 4% - для L31F/I/M/Vотдельно, 10% - для Y93Hотдельно и 0,5% - L31F/I/M/V+ Y93H. Из всех случаев вирусологической неэффективности при исходной замене NS5Aу 15% была только L31F/I/M/V, у 38% - только Y93Hи у 2% - L31F/I/M/V+ Y93H.

Терапия комбинацией даклатасвир+софосбувир

В клинических исследованиях у пациентов, получавших терапию даклатасвиром и софосбувиром с или без рибавирина в течение 12 или 24 недель, исходный NS5Aполиморфизм в аминокислотных позициях, связанный с устойчивостью к даклатасвиру наблюдался у 19% пациентов (11% генотип 1а, 20% генотип lb, 90% генотип 2, 16% генотип 3, 67% генотип 4 и 100% генотип 6) с доступными исходными данными. Эти полиморфизмы NS5Aвключали замены M28T/V, Q30E/H/L/R, L31Mили Y93C/H/L/N/Sу пациентов с генотипом la; R30K/M/Q, L31Mили Y93Hу пациентов с генотипом 1b; F28Lили L31Mу пациентов с генотипом 2; M28V, A30E/K/S/T/V, L31Mили Y93Hу пациентов с генотипом 3; L28Mили L30Rу пациентов с генотипом 4; F28M/Vи R30Sу пациентов с генотипом 6.

Суммарный процент УВО12 у пациентов с или без исходного полиморфизма NS5Aв положениях 28, 30, 31 или 93 составлял 88% и 96%, соответственно.

У пациентов без цирроза печени с или без исходного NS5Aполиморфизма наблюдался высокий устойчивый вирусологический ответ: 95% и 99%, соответственно. У пациентов с циррозом печени с или без исходного NS5Aполиморфизма УВО12 составлял 53% и 85%, соответственно. У 10 пациентов с циррозом печени с неэффективностью терапии специфические исходные NS5Aполиморфизмы наблюдались в следующих положениях: М28Т (n= 1), L31М (n = 2, класс В по Чайлд-Пью) и Y93N(n = 1) у пациентов с генотипом la; А30К (n= 1), Y93H(n = 3) и АЗОТ (n= 1) у пациентов с генотипом 3; и L31M (n= 1, класс С по Чайлд-Пью) у пациента с генотипом 2. Все описанные NS5Aзамены для генотипов 1а, 2 и 3 вызывали 100-кратное снижение активности даклатасвира invitro, за исключением замены А30Т, которая была зафиксирована только исходно, но не в момент неудачи. Из 14 пациентов с циррозом печени у которых не было исходного полиморфизма NS5A, у 6 пациентов был цирроз класса С по Чайлд-Пью.

В ходе клинических исследований у пациентов в исходной NS5Bпоследовательности не было зафиксировано замены S282T, вызывающей устойчивость к софосбувиру.

Таблица. Влияние исходных NS5Aполиморфизмов (в положениях 28, 30, 31 или 93) на УВО12 у пациентов с или без исходного цирроза, получавших терапию даклатасвиром и софосбувиром с или без рибавирина 12-24 недели

Терапия комбинацией даклатасвирасунапревир+пэгинтерферон альфа+рибавирин

У пациентов, которым проводилось секвенирование до начала лечения, в исследовании данной комбинации, у 11% пациентов имелись исходные замены, связанные с резистентностью к даклатасвиру. 90% пациентов достигли УВО12, у 2,4% пациентов была невирусологическая неэффективность и у 7,2% пациентов наблюдалась вирусологическая неэффективность (у 2,4% пациентов с генотипом 1а имелись замены NS5A-L31Mи у 2,4% - NS5A-Y93Fна исходном уровне; у 2,4% пациентов с генотипом lbимелась замена NS5A-L31Mна исходном уровне).

Терапия комбинацией даклатасвир+пэгинтерферон альфа+рибавирин

Исходный NS5Aполиморфизм, приводящий к потере чувствительности к даклатасвиру invitro(генотип la: М28Т, Q30H/R, L31M/V, Y93H/N; генотип 1b: L31M, Y93C/H; генотип 4: L28M, L30C/R, М31V), наблюдался у 7% пациентов с ВГС генотипа 1а, 16% - у пациентов с ВГС генотипа 1bи 63% у пациентов с генотипом 4, не получавших ранее лечения. Большинство пациентов (56% с генотипом 1а, 75% с генотипом 1bи 83% с генотипом 4) с исходными NS5Aполиморфизмами достигли УВО12.

Фармакокинетические свойства даклатасвира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С. После многократного перорального приема даклатасвира в дозировке 60 мг один раз в сутки в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином среднее значение (коэффициент изменчивости, %) максимальной концентрации (С_mах) даклатасвира составляло 1534 (58) нг/мл, площади под кривой “концентрация-время” (AUC_0-24ч) составляло 14122 (70) нг^.ч/мл и минимальной концентрации (C_min) составляло 232 (83) нг/мл.

Всасывание

Абсорбция быстрая. Максимальная концентрация даклатасвира наблюдается через 1-2 часа после приема внутрь. AUC, С_mах и C_min в крови являются дозозависимыми, стабильная концентрация даклатасвира в плазме крови наблюдается на 4 день применения препарата при приеме внутрь 1 раз в сутки. Исследования не выявили различий в фармакокинетике препарата у больных гепатитом С и здоровых добровольцев. Исследования in vitro, проведенные с человеческими клетками Сасо-2, показали, что даклатасвир является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp). Абсолютная биодоступность препарата составляет 67%.

В исследованиях на здоровых добровольцах было установлено, что однократный прием даклатасвира 60 мг через 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира (около 1000 Ккал с содержанием жиров около 50%) снижает С_mах препарата в крови на 28% и AUC на 23%. Прием препарата после легкого приема пищи (275 Ккал с содержанием жиров около 15%) не изменял концентрацию препарата в крови.

Распределение

Объем распределения даклатасвира (V_ss) после однократного внутривенного введения 100 мкг препарата составляет 47 л. Связь с белками плазмы не зависит от дозы (изучаемый диапазон от 1 мг до 100 мг) и составляет 99%. В исследованиях invitroустановлено, что даклатасвир способен проникать в гепатоциты за счет активного (преимущественно) или пассивного транспорта. Активный транспорт осуществляется белками-транспортерами органических катионов ОСТ1 и другими неидентифицированными транспортерами, за исключением белков-транспортеров органических анионов (ОАТ) 2, натрий-таурохолат котранспортного полипептида (NTCP) или транспортных полипептидов органических анионов (ОАТР).

Метаболизм

В исследованиях invitroустановлено, что даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A, при этом CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за метаболизм препарата. Метаболиты с содержанием более 5% от концентрации исходного вещества отсутствуют.

Выведение

После перорального приема здоровыми добровольцами однократных доз даклатасвира, меченого радиоактивным углеродом С14 ([¹⁴С]- даклатасвир), 88% всей радиоактивности выводилось с калом (53% в неизмененном виде), 6,6% выделялось с мочой (преимущественно в неизмененном виде).

После многократного приема даклатасвира ВГС-инфицированными пациентами период полувыведения даклатасвира варьировал от 12 до 15 ч. У пациентов, которые принимали даклатасвир в таблетках 60 мг с последующим внутривенным введением 100 мкг [¹³C, ¹⁵N]-даклатасвира, общий клиренс составлял 4,24 л/ч.

Пациенты с нарушением функции почек

Сравнение величины AUCу пациентов с инфекцией ВГС и нормальной функцией почек (клиренс креатинина (КК) 90 мл/мин) и пациентов с инфекцией ВГС с нарушениями функции почек (КК 60, 30 и 15 мл/мин) показало увеличение AUCна 26%, 60% и 80% (несвязанная AUC- 18%, 39%, 51%) соответственно. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, требующей проведения гемодиализа, наблюдалось повышение AUCна 27% (связанной - на 20%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Статистический популяционный анализ пациентов с инфекцией ВГС показал увеличение AUCу пациентов с легкой и средней степени почечной недостаточностью, однако величина этого повышения не является клинически значимой для фармакокинетики даклатасвира. Ввиду высокой степени связывания даклатасвира с белками, проведение гемодиализа не влияет на его концентрацию в крови. Изменения дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Исследования фармакокинетики даклатасвира в дозе 30 мг проводили с участием пациентов с гепатитом С с легкой, средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности (классы А-С по Чайлд-Пью) в сравнении с пациентами без нарушения функции печени. Значения С_mах и AUCдаклатасвира (свободного и связанного с белками) были ниже при наличии печеночной недостаточности по сравнению со значениями этих показателей у здоровых добровольцев, однако данное снижение концентрации не было клинически значимым. Отсутствует необходимость изменения дозы препарата у пациентов с нарушенной функцией печени.

Пожилые пациенты

В клинических исследованиях принимали участие пациенты пожилого возраста (65 лет и старше). Изменения фармакокинетики, а также профилей эффективности и безопасности препарата у пожилых пациентов не наблюдалось.

Пол

Наблюдаются различия в общем клиренсе (CL/F) даклатасвира, при этом CL/Fу женщин ниже, однако данное различие не является клинически значимым.

Лечение хронического гепатита С (ХГС) у взрослых в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения ХГС.

-Препарат не должен применяться в виде монотерапии;

- гиперчувствительность к даклатасвиру и/или любому из вспомогательных компонентов препарата;

- в комбинации с сильными индукторами изофермента CYP3A4 и транспортера Р-гликопротеина (вследствие снижения концентрации даклатасвира в крови и снижения эффективности), такими как (которые включают, но не ограничиваются нижеперечисленными лекарственными средствами):

• противоэпилептические средства (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, окскарбазепин);
• антибактериальные средства (рифампицин, рифабутин, рифапентин);
• системные глюкокортикостероиды (дексаметазон);
• растительные средства (препараты на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum Perforatum)).

- при наличии противопоказаний к применению препаратов комбинированной схемы (асунапревир и/или пэгинтерферон альфа, рибавирин, софосбувир) - см. инструкции по применению соответствующих препаратов;

- дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

- беременность и период лактации;

- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

Поскольку препарат применяется в виде комбинированной схемы, комбинированную терапию следует применять с осторожностью при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого препарата, входящего в состав схемы (софосбувир, асунапревир и/или пэгинтерферон альфа и рибавирин).

Совместное применение препарата Даклинза^® с другими препаратами может привести к изменению концентрации как даклатасвира, так и действующих веществ других препаратов (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Беременность

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. Исследования на животных при применении даклатасвира показали эмбриотоксическое и тератогенное действие. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат Даклинза® противопоказан во время беременности и женщинам, которые не применяют контрацепцию. Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Даклинза® и в течение 5 недель после его завершения.

Применение комбинации препаратов, содержащей даклатасвир, при беременности противопоказано.

Для подробных рекомендаций, касающихся беременности и контрацепции для комбинированных схем терапии - см. инструкции по применению соответствующих препаратов.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли даклатасвир в грудное молоко. Даклатасвир проникал в грудное молоко лактирующих крыс в концентрациях, превышающих плазменные материнские концентрации в 1,7-2 раза, поэтому на время лечения препаратом Даклинза® кормление грудью следует прекратить.

Препарат Даклинза® применяется только в составе схем комбинированной терапии. Следует ознакомиться с побочным действием лекарственных препаратов, входящих в схему лечения, до начала терапии. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), связанные с применением софосбувира, асунапревира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, описаны в инструкциях по применению данных препаратов.

Безопасность применения даклатасвира оценивалась в клинических исследованиях у пациентов с хроническим гепатитом С, получавших 60 мг препарата Даклинза® 1 раз в день в комбинации с софосбувиром; асунапревиром и/или пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Данные по безопасности применения представлены ниже по режимам лечения.

Даклатасвир + асунапревир

Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром оценивалась в 4-х исследованиях со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными (частота 10% и выше) НЛР, наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии даклатасвирасунапревир, были головная боль (15%) и повышенная утомляемость (12%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. 6% пациентов испытали серьезные нежелательные явления (СНЯ), 3% пациентов прекратили лечение по причине возникновения НЛР. При этом наиболее распространёнными нежелательными явлениями (НЯ), приводящими к прекращению лечения, были повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT). В клиническом исследовании терапии даклатасвир + асунапревир во время первых 12 недель лечения частота сообщаемой НЛР была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию.

НЛР, возникавшие у ≥5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации даклатасвир + асунапревир, представлены ниже. Частота возникновения НЛР приведена в соответствии со шкалой: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и <1/10).

^aпобочные реакции, связь которых с применением препарата по крайней мере возможна. Объединенные данные по нескольким исследованиям.

Нежелательные реакции, возникающие менее чем у 5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации даклатасвир + асунапревир: кожная сыпь, кожный зуд, алопеция; эозинофилия, тромбоцитопения, анемия; повышение температуры тела, недомогание, озноб; бессонница; снижение аппетита, дискомфорт в животе, запор, боль в верхней части живота, стоматит, вздутие живота, рвота; повышение артериального давления; боль в суставах, ригидность мышц; назофарингит, боль в ротоглотке; повышение активности гамма-глобулинтрансферазы, щелочной фосфатазы, липазы, гипоальбуминемия.

Даклатасвир+софосбувир

Безопасность применения даклатасвира в комбинации с софосбувиром оценивалась в клинических исследованиях с участием пациентом с ВГС генотипов 1, 2, 3, 4 или 6, включая пациентов с коинфекцией ВГС и ВИЧ, пациентов с выраженным циррозом, а также пациентов с рецидивом инфекции ВГС после трансплантации печени. Продолжительность терапии составляла 8, 12 или 24 недели. Наиболее распространенными НЛР (частота 10% и выше) были повышенная утомляемость (19%), головная боль (15%) и тошнота (11%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. У 5% пациентов были зарегистрированы СНЯ. Четыре процента пациентов прекратили лечение по причине НЯ, только у одного из которых это расценено как имеющее отношение к исследуемой терапии.

НЛР, возникавшие у ≥5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации даклатасвир + софосбувир (с или без применения рибавирина), представлены ниже. Частота возникновения НЛР приведена в соответствии со шкалой: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и <1/10).

^а - побочные реакции, связь которых с применением препарата, по крайней мере, возможна. Объединенные данные по нескольким исследованиям.

^б - 43% пациентов в рамках клинических исследований принимали рибавирин в дополнение к комбинации даклатасвир + софосбувир: случаев анемии зафиксировано не было.

Даклатасвир в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином

Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином оценивалась в клиническом исследовании HALLMARKQUADсо средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными НЛР (частота 15% и выше), наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин были: повышенная утомляемость (39%), головная боль (28%), зуд (25%), астения (23%), гриппоподобное состояние (22%), бессонница (21%), анемия (19%), сыпь (18%), алопеция (16%), раздражительность (16%), тошнота (15%). Дополнительными побочными эффектами, возникавшими у пациентов с хроническим гепатитом С при использовании схемы терапии даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин, были: сухость кожи (15%), снижение аппетита (12%), боль в мышцах (14%), лихорадка (15%), кашель (13%), одышка (11%), нейтропения (14%), лимфопения (1%), диарея (14%), боль в суставах (9%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. У шести процентов пациентов были зарегистрированы СНЯ. Пять процентов пациентов прекратили лечение по причине НЯ, при этом наиболее распространенными НЯ, приводящими к прекращению лечения, были сыпь, недомогание, головокружение и нейтропения.

В клиническом исследовании терапии даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа+рибавирин частота сообщаемых НЛР была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию, за исключением 2-х НЛР - астения и гриппоподобное состояние. Указанные НЛР были единственными, возникавшими с частотой минимум на 5% выше, чем среди пациентов, получавших плацебо.

Даклатасвир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином

Безопасность применения даклатасвира оценивалась в 10-ти клинических исследованиях у пациентов с хроническим гепатитом С, получавших 60 мг препарата Даклинза® 1 раз в день в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Наиболее распространенными НЛР (частота 15% и выше) были повышенная утомляемость (37%), головная боль (28%), зуд (23%), анемия (22%), гриппоподобное состояние (22%), тошнота (20%), бессонница (20%), нейтропения (20%), астения (20%), сыпь (19%), снижение аппетита (18%), сухость кожи (18%), алопеция (17%) и лихорадка (15%).

В клинических исследованиях не было выявлено НЛР с частотой минимум на 5% выше у пациентов, получавших терапию, включающую даклатасвир, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, пэгинтерферон альфа и рибавирин. У пациентов, получающих плацебо совместно с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, НЛР 3-4 степени возникали чаще (24%), чем у пациентов, находившихся на лечении комбинацией даклатасвир + пэгинтерферон альфа + рибавирин (20%).

Частота зафиксированных СНЯ, связанных с получаемой терапией, так же, как и приостановка терапии в связи с НЯ были сходными в обеих указанных выше группах пациентов.

Уровень НЯ в подгруппах пациентов с циррозом печени, получавших терапию комбинацией даклатасвир + пэгинтерферон альфа + рибавирин, был схож с таковым у пациентов, получавших плацебо в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином (92% против 96% соответственно).

Результаты лабораторных исследований

Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые среди пациентов с ВГС, получавших комбинированное лечение препаратом Даклинза®, представлены ниже.

Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые в клинических исследованиях терапии препаратом Даклинза® в комбинированной терапии

*- повышение уровня общего билирубина 3-4 степени было зарегистрировано только у пациентов с коинфекцией ВИЧ, получавших совместно атазанавир илuу пациентов с циррозом печени, получавших рибавирин.

^а - Результаты лабораторных исследований были классифицированы по системе DAIDS для классификации тяжести нежелательных явлений у взрослых и детей, версии 1.0.

^б - верхняя граница нормы

* - повышение уровня общего билирубина было зарегистрировано у пациентов с коинфекцией ВИЧ, получавших совместно атазанавир.

Данные постмаркетинговых исследований

В ходе постмаркетинговых исследований даклатасвира были зафиксированы следующие НЯ с неустановленной частотой.

Даклатасвир +acyнапревup

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: многоформная эритема.

Даклатасвир+софосбувир при совместном применении с амиодароном

Нарушения со стороны сердца: сердечные аритмии, включая тяжелую брадикардию и блокаду сердца. (См. разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами", а также инструкции по применению препаратов амиодарон и софосбувир).

Если любые из указанных в инструкции НЛР усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

По 14 таблеток в перфорированном блистере из ПВХ/Аклар® и фольги алюминиевой.

По 2 перфорированных блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.