Лекарственный справочник

Дарунавир - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания


Действующее вещество

Дарунавир

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

В 1 таблетке содержится:

Действующее вещество:

Дарунавир (дарунавир аморфный) 400 мг;

Дарунавир (дарунавир аморфный) 600 мг.

Вспомогательные вещества: окремненная микрокристаллическая целлюлоза 389,166 мг/583,750 мг, кремния диоксид коллоидный 16,667 мг/25,000 мг, кросповидон 25,000 мг/37,500 мг, магния стеарат 2,500 мг/3,750 мг, Опадрай II оранжевый 85F530007 - 16,667 мг/25 мг.

Состав Опадрая II оранжевого 85F530007: поливиниловый спирт частично гидролизованный 6,6668 мг/10,00 мг, макрогол 3350 3,3667 мг/ 5,05 мг, тальк 2,4667 мг/3,70 мг, титана диоксид 2,3667 мг/3,55 мг, алюминиевый лак на основе красителя солнечного заката (15-18%) 1,550 мг/2,325 мг, алюминиевый лак на основе красителя солнечного заката (38-42 %) 0,250 мг/0,375 мг.


Описание

Для дозировки 400 мг. Овальные двояковыпуклые таблетки с фаской, покрытые пленочной оболочкой, оранжевого цвета, с гравировкой "Н" на одной стороне и гравировкой "189" на другой стороне. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Для дозировки 600 мг. Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжевого цвета, с гравировкой "J" на одной стороне и гравировкой "7" на другой стороне. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.


Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное [ВИЧ] средство

Фармакодинамика

Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека I-го типа (ВИЧ-1). Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-PolВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц.

Дарунавир прочно связывается с протеазой ВИЧ-1 (KD4,5 х 10-12 М). Дарунавир устойчив к мутациям, вызывающим резистентность к ингибиторам протеазы. Дарунавир не ингибирует ни одну из 13 исследованных клеточных протеаз человека.


Фармакокинетика

Абсорбция

После приема внутрь дарунавир быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация дарунавира в плазме в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2,5-4,0 ч. Абсолютная биодоступность одной дозы дарунавира (600 мг) при приеме внутрь составила около 37% и увеличилась примерно до 82% в присутствии ритонавира (100 мг два раза в сутки). Общий фармакокинетический эффект ритонавира состоял в примерно 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после одного приема внутрь 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром (100 мг два раза в сутки).

При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира была на 30% ниже, чем при приеме во время еды. Следовательно, дарунавир нужно принимать вместе с ритонавиром во время еды. Характер пищи не влиял на концентрации дарунавира в плазме.

Распределение

Около 95% дарунавира связывается с белками плазмы, преимущественно с альфа-1-кислым гликопротеином.

Метаболизм

В экспериментах invitroна микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени системой цитохрома Р-450, почти исключительно изоферментом CYP3A4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали 14С-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после одного приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окислительных метаболита дарунавира; активность всех этих метаболитов в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.

Выведение

После однократного приема 400 мг 14С-дарунавира и 100 мг ритонавира около 79,5% и 13,9% радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41,2 и 7,7% радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после внутривенного введения 150 мг составил 32,8 л/ч (без ритонавира) и 5,91 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.

Особые группы

Пожилые пациенты

Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов показал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18-75 лет (в этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 лет и старше).

Половые различия

Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (16,8%) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым.

Пациенты с нарушениями функции почек

Результаты исследования с использованием 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7,7% принятой дозы дарунавира экскретировалось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина 30-60 мл/мин, n = 20).

Пациенты с нарушениями функции печени

Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании с применением нескольких доз дарунавира в комбинации с ритонавиром (600/100 мг) два раза в день было показано, что стабильные фармакокинетические параметры дарунавира у пациентов с легким (класс А по Чайлд-Пью) и умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью) были сравнимы с таковыми параметрами у здоровых лиц. Эффект тяжелого нарушения функции печени на фармакокинетику дарунавира не изучался.


Показания

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов (в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными препаратами).


Противопоказания

Противопоказания:

-Гиперчувствительность к дарунавиру или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата;

-тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью);

- одновременный прием с препаратами, клиренс которых преимущественно определяется изоферментом цитохрома P-450 3А4, и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся астемизол, альфузозин, силденафил (применяющийся для терапии легочной артериальной гипертензии), терфенадин, мидазолам (перорально), рифампицин, триазолам, цизаприд, пимозид, сертиндол, препараты, содержащие экстракт зверобоя продырявленного, препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), комбинация лопинавир/ритонавир, амиодарон, бепридил, хинидин, лидокаин при системном введении, симвастатин, ловастатин, кветиапин (см. также раздел "Взаимодействия с другими лекарственными средствами");

-детский возраст до 18 лет (для данной лекарственной формы).


С осторожностью

- У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью);

- у пациентов с аллергией к сульфонамидам;

- пациенты пожилого возраста.


Беременность и лактация

Полноценных исследований дарунавира у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных не выявили у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильность.

Комбинацию препаратов дарунавир/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза ее применения для будущей матери перевешивает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, способен ли дарунавир проникать в грудное молоко. Исследования на крысах показали, что препарат проникает в молоко. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск серьезных побочных эффектов у грудных детей, связанный с воздействием на них дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие дарунавир, должны воздерживаться от грудного вскармливания.


Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными действиями во время клинических исследований и в пострегистрационном периоде были: диарея, тошнота, сыпь, головная боль и рвота. Наиболее частыми серьезными побочными действиями были: острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, синдром восстановления иммунитета, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит и лихорадка.

Побочные действия приведены в соответствие с системно-органной классификацией и с распределением по частоте возникновения. В каждой частотной группе побочные действия представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10 случаев), часто (≥ 1/100 и < 1/10 случаев), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100 случаев), редко (≥ 1/10000 и <1/1000 случаев) и частота неизвестна (невозможно оценить частоту из доступных данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Нарушения со стороны иммунной системы

Нарушения со стороны эндокринной системы

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нарушения психики

Нарушения со стороны нервной системы

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушения со стороны органов слуха и равновесия

Нарушения со стороны сердца

Нарушения со стороны сосудов

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Нарушения со стороны печени желчевыводящих путей

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Системно-органный класс

Категория частоты

Побочное действие

Нечасто

Герпетическая инфекция.

Нарушения со стороны

крови и лимфатической системы

Нечасто

Тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения.

Редко

Эозинофилия.

Нечасто

Синдром восстановления иммунитета, (лекарственная) гиперчувствительность.

Нечасто

Гипотиреоз, повышение концентрации тиреотропного гормона в крови.

Часто

Липодистрофия (в том числе липогипертрофия, липодистрофия, липоатрофия), сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия.

Нечасто

Подагра, анорексия, снижение аппетита, снижение/повышение массы тела, гипергликемия, инсулино-резистентность, снижение концентрации липопротеинов высокой плотности, повышение аппетита, полидипсия, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови.

Часто

Бессонница.

Нечасто

Депрессия, дезориентация, тревога, нарушения сна, аномальные сновидения, "кошмарные" сновидения, снижение либидо.

Редко

Спутанность сознания, смены настроения, беспокойство.

Часто

Головная боль, периферическая нейропатия, головокружение.

Нечасто

Заторможенность, парестезия, гипестезия, дисгевзия, нарушения внимания, нарушения памяти, сонливость.

Редко

Обморок, судороги, агевзия, нарушение ритма фаз сна.

Нечасто

Гиперемия конъюнктивы, сухость слизистой оболочки глаз.

Редко

Нарушение зрения.

Нечасто

Вертиго.

Нечасто

Инфаркт миокарда, стенокардия, увеличения зубца QT на электрокардиограмме, тахикардия.

Редко

Острый инфаркт миокарда, синусовая брадикардия, ощущение сердцебиения.

Нечасто

Повышение артериального давления, "приливы".

Нечасто

Одышка, кашель, носовое кровотечение, першение в горле.

Редко

Ринорея.

Очень часто

Диарея.

Часто

Тошнота, рвота, боль в области живота, повышение активности амилазы в крови, диспепсия, вздутие живота, метеоризм.

Нечасто

Панкреатит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, афтозный стоматит, позывы к рвоте, сухость слизистой оболочки полости рта, дискомфорт в области живота, запор, повышение активности липазы, отрыжка, нарушение чувствительности в ротовой полости.

Редко

Стоматит, рвота с кровью, хейлит, сухость слизистой оболочки губ, налет на языке.

Часто

Повышение активности аланинаминотрансферазы.

Нечасто

Гепатит, цитолитический гепатит, стеатоз печени, гепатомегалия, повышение активности трансаминазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение активности гаммаглутамилтрансферазы.

Часто

Сыпь (в том числе макулярная, макулопапулезная, эритематозная и зудящая), зуд.

Нечасто

Ангионевротический отек, генерализованная сыпь, аллергический дерматит, крапивница, экзема, эритема, гипергидроз, ночная потливость, алопеция, акне, сухость кожи, пигментация ногтей.

Редко

Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), синдром Стивена-Джонсона, мультиформная эритема, дерматит, себорейный дерматит, повреждения кожи, ксеродермия.

Частота неизвестна

Токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзентематозный пустулез.

Нечасто

Миалгия, остеонекроз, мышечные спазмы, мышечная слабость, артралгия, боль в конечностях, остеопороз, повышение активности креатинфосфокиназы в крови.

Редко

Костно-мышечная скованность, артрит, скованность в суставах.

Нечасто

Острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, почечнокаменная болезнь, повышение концентрации креатинина в крови, протеинурия, билирубинурия, дизурия, ноктурия, поллакиурия.

Редко

Снижение почечного клиренса креатинина.

Нечасто

Эректильная дисфункция, гинекомастия.

Часто

Астения, усталость.

Нечасто

Лихорадка, боль в грудной клетке, периферический отек, недомогание, ощущение жара, раздражительность, боль.

Редко

Озноб, плохое самочувствие, ксероз кожи.

Описание некоторых побочных действий

Сыпь. В клинических исследованиях в основном наблюдалась сыпь легкой и средней степени. Сыпь чаще всего проявлялась в течение первых четырех недель терапии и исчезала при продолжении приема препарата. При развитии кожных реакций тяжелой степени см. раздел "Особые указания".

В ходе клинических исследований у пациентов, ранее получавших терапию, сыпь, независимо от ее причины, более часто возникала при приеме схем лечения, содержащих дарунавир и ралтегравир, чем при приеме дарунавира без ралтегравира или ралтегравира без дарунавира. Сыпь, обусловленная приемом препарата, появлялась со сходной частотой. Возникавшая в клинических исследованиях сыпь была легкой и средней степени и не приводила к прекращению терапии.

Липодистрофия. Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение жира (липодистрофию) у пациентов с ВИЧ. Липодистрофия проявлялась в виде потери периферического и лицевого подкожного жира, увеличения внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофии молочных желез и накопления дорсоцервикального жира ("бычий горб").

Нарушения со стороны обмена веществ. Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает нарушения обмена веществ, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной ткани. Повышение активности креатинфосфокиназы, миалгия, миозит и рабдомиолиз (редко) отмечались при использовании ингибиторов протеазы, особенно в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Были отмечены случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, с заболеванием ВИЧ на поздней стадии или длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Частота возникновения остеонекроза неизвестна.

Синдром восстановления иммунитета. У пациентов с ВИЧ и тяжелой степенью иммунодефицита в момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомно протекающие или остаточные инфекции. Также наблюдались аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса). Однако, время до начала заболевания может варьировать, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.

Кровотечения у больных гемофилией. Наблюдалось увеличение частоты спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, получающих антиретровирусные ингибиторы протеазы.

Пациенты с коинфекциями вирусом гепатита В и/или С. У пациентов с данными инфекциями чаще обнаруживалось повышение активности печеночных трансаминаз, чем у пациентов без сопутствующих вирусных гепатитов В или С.


Форма выпуска/дозировка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг и 600 мг.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.


Срок годности

2года.

Не использовать по окончании срока годности.


Условия отпуска из аптек

По рецепту

Регистрационный номер

ЛП-002513

Владелец Регистрационного удостоверения

Хетеро Лабс Лимитед

Представительство

Хетеро Лабс Лимитед