Лекарственный справочник

Дарунавир-ТЛ - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания


Действующее вещество

Дарунавир

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

На одну таблетку:

Действующее вещество:

400,0 мг

600,0 мг

Дарунавира этанолат

433,64 мг

650,46 мг

в пересчете на дарунавир

400,00 мг

600,00 мг

Вспомогательные вещества:

Целлюлоза микрокристаллическая

310,36 мг

465,54 мг

Кросповидон

40,00 мг

60,00 мг

Кремния диоксид коллоидный

8,00 мг

12,00 мг

Магния стеарат

8,00 мг

12,00 мг

Пленочная оболочка:

Опадрай II 85F93377 (оранжевый)

[поливиниловый спирт - 40,0%, титана диоксид - 22,5%, макрогол - 20,2%, тальк - 14,8%, алюминиевый лак на основе красителя солнечного заката желтого (Е110) - 2,5%]

32,00 мг

-

Опадрай II 85F13962 (оранжевый)

[поливиниловый спирт - 40,0%, макрогол - 20,2%, титана диоксид - 19,5%, тальк - 14,8%, алюминиевый лак на основе красителя солнечного заката желтого (Е110) - 5,5%]

-

48,00 мг


Описание

Для дозировки 400 мг

Таблетки овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета, на поперечном разрезе видны два слоя. Ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Для дозировки 600 мг

Таблетки овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета, на поперечном разрезе видны два слоя. Ядро таблетки белого или почти белого цвета.


Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное [ВИЧ] средство

Фармакодинамика

Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1). Дарунавир избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-PolВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование зрелых вирусных частиц.

Дарунавир прочно связывается с протеазой ВИЧ-1 (КD 4,5 х 10-12 М). Дарунавир устойчив к мутациям, вызывающим резистентность к ингибиторам протеазы. Дарунавир не ингибирует ни одну из 13 исследованных клеточных протеаз человека.


Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром, изучались у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов. Концентрации дарунавира в плазме были выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых лиц.

Это различие можно объяснить более высокими концентрациями си-кислого гликопротеина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, что приводит к увеличению количества дарунавира, связанного с α1-кислым гликопротеином плазмы. Дарунавир метаболизируется в основном изоферментом CYP3A4. Ритонавир ингибирует изофермент CYP3A4 печени и тем самым существенно повышает концентрацию дарунавира в плазме.

Абсорбция

После приема внутрь дарунавир быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация дарунавира в плазме в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2,5-4,0 ч. Абсолютная биодоступность одной дозы дарунавира (600 мг) при приеме внутрь составила около 37% и увеличилась примерно до 82% в присутствии ритонавира (100 мг 2 раза в сутки). Общий фармакокинетический эффект ритонавира состоял в примерно 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме крови после одного приема внутрь 600 мг последнего в комбинации с ритонавиром (100 мг 2 раза в сутки).

При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира была на 30% ниже, чем при приеме во время еды. Следовательно, дарунавир следует принимать вместе с ритонавиром во время еды. Характер пищи не влияет на концентрации дарунавира в плазме.

Распределение

Около 95% дарунавира связывается с белками плазмы, преимущественно с α1-кислым гликопротеином.

Метаболизм

В экспериментах invitroна микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени системой цитохрома Р450, почти исключительно изоферментом CYP3A4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали 14С-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после однократного приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окислительных метаболита дарунавира, активность которых была в 10 раз меньше, чем активность дарунавира в отношении дикого типа ВИЧ.

Выведение

После однократного приема 400 мг 14С-дарунавира и 100 мг ритонавира около 79,5 и 13,9% радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41,2 и 7,7% радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после внутривенного введения 150 мг составил 32,8 л/ч без ритонавира и 5,9 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром у детей в возрасте от 6 до 18 лет и массой тела не менее 20 кг сравнима с фармакокинетикой у взрослых пациентов, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки. Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром у детей в возрасте от 3 до 6 лет и массой от 15 до 20 кг сравнима с фармакокинетикой у взрослых пациентов, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки.

Пожилые пациенты

Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов показал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18-75 лет (в этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 лет и старше).

Половые различия

При популяционном фармакокинетическом анализе выявлены несколько более высокие (16,8%) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым.

Пациенты с нарушениями функции почек

Результаты исследования с использованием 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7,7% принятой дозы дарунавира экскретировалось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина 30-60 мл/мин, n=20).

Пациенты с нарушениями функции печени

Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании с применением нескольких доз дарунавира в комбинации с ритонавиром (600/100 мг 2 раза в день) было показано, что стабильные фармакокинетические параметры дарунавира у пациентов с легким (класс А по классификации Чайлд-Пью) и умеренным (класс В по классификации Чайлд-Пью) нарушением функции печени были сравнимы с таковыми у здоровых лиц. Влияние тяжелого нарушения функции печени на фармакокинетику дарунавира не изучалось.


Показания

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов (в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными препаратами).


Противопоказания

Противопоказания:

-Гиперчувствительность к дарунавиру или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата;

-тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью);

-детский возраст до 18 лет (для данной дозировки);

-одновременный прием дарунавира в комбинации с ритонавиром в низких дозах с препаратами, клиренс которых преимущественно определяется изоферментом цитохрома Р450 CYP3A4 и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся астемизол, альфузозин, колхицин (у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью), силденафил, терфенадин, мидазолам (перорально), триазолам, цизаприд, пимозид, ранолазин, сертиндол, кветиапин, эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин, комбинация лопинавир/ритонавир, амиодарон, бепридил, дронедарон, хинидин, лидокаин при системном введении, симвастатин, ловастатин, тикагрелор (см. также раздел "Взаимодействия с другими лекарственными средствами");

-одновременный прием с препаратами, содержащими рифампицин, а также с препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного, поскольку одновременное их применение может привести к снижению концентрации дарунавира в плазме, а следовательно - к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.


С осторожностью

-У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (классы А и В по классификации Чайлд-Пью);

-у пациентов с аллергией на сульфаниламиды;

-у пациентов пожилого возраста.


Беременность и лактация

Полноценных исследований дарунавира у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных не выявили у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильность.

Комбинацию препаратов дарунавир/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза ее применения для будущей матери перевешивает потенциальный риск для плода.

Не известно, способен ли дарунавир проникать в грудное молоко. Исследования на крысах показали, что препарат проникает в молоко. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск серьезных побочных эффектов у грудных детей, связанных с воздействием на них дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие дарунавир, должны воздержаться от грудного вскармливания.


Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными действиями во время клинических исследований и в пострегистрационном периоде были: диарея, тошнота, сыпь, головная боль и рвота.

Наиболее частыми серьезными побочными действиями были: острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, синдром восстановления иммунитета, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит и лихорадка.

Побочные действия приведены в соответствии с системно-органной классификацией и распределены по частоте возникновения. В каждой частотной группе побочные действия представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Побочные эффекты, отмечавшиеся в клинических исследованиях и в ходе пострегистрационного опыта применения дарунавира, приведены в соответствии с классификацией MedDRA: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1000 и <1/100), редкие (≥1/10 000 и <1/1000) и очень редкие (<1/10 000).

Побочные действия, наблюдаемые во время клинических исследований и в пострегистрационном периоде при применении дарунавира в комбинации с ритонавиром

Инфекционные и паразитарные заболевания

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нарушения со стороны иммунной системы

Нарушения со стороны эндокринной системы

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нарушения психики

Нарушения со стороны нервной системы

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия

Нарушения со стороны сердца

Нарушения со стороны сосудов

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Системно-органный класс / Категория частоты

Побочные действия

Нечасто

Герпетическая инфекция

Нечасто

Тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения

Редко

Эозинофилия

Нечасто

Синдром восстановления иммунитета, гиперчувствительность

Нечасто

Гипотиреоз, повышение концентрации тиреотропного гормона в крови

Часто

Липодистрофия (в том числе липогипертрофия, липодистрофия, липоатрофия), сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия

Нечасто

Подагра, анорексия, снижение аппетита, снижение/повышение массы тела, гипергликемия, инсулинорезистентность, снижение концентрации липопротеинов высокой плотности, повышение аппетита, полидипсия, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови

Часто

Бессонница

Нечасто

Депрессия, дезориентация, тревога, нарушения сна, аномальные сновидения, кошмарные сновидения, снижение либидо

Редко

Спутанность сознания, изменения настроения, беспокойство

Часто

Головная боль, периферическая нейропатия, головокружение

Нечасто

Заторможенность, парестезия, гипестезия, дисгевзия, нарушения внимания, нарушения памяти, сонливость

Редко

Обморок, судороги, агевзия, нарушение ритма фаз сна

Нечасто

Гиперемия конъюнктивы, сухость слизистой оболочки глаз

Редко

Нарушение зрения

Нечасто

Вертиго

Нечасто

Инфаркт миокарда, стенокардия, удлинение интервала QTна электрокардиограмме, тахикардия

Редко

Острый инфаркт миокарда, синусовая брадикардия, ощущение сердцебиения

Нечасто

Повышение артериального давления, "приливы"

Нечасто

Одышка, кашель, носовое кровотечение, першение в горле

Редко

Ринорея

Очень часто

Диарея

Часто

Тошнота, рвота, боль в области живота, повышение активности амилазы в крови, диспепсия, вздутие живота, метеоризм

Нечасто

Панкреатит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, афтозный стоматит, позывы к рвоте, сухость слизистой оболочки полости рта, дискомфорт в области живота, запор, повышение активности липазы, отрыжка, нарушение чувствительности в ротовой полости

Редко

Стоматит, рвота с кровью, хейлит, сухость слизистой

оболочки губ, налет на языке

Часто

Повышение активности аланинаминотрансферазы

Нечасто

Гепатит, цитолитический гепатит, стеатоз печени, гепатомегалия, повышение активности трансаминаз, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы

Часто

Сыпь (в том числе макулярная, макулопапулезная, эритематозная и зудящая), зуд

Нечасто

Ангионевротический отек, генерализованная сыпь, аллергический дерматит, крапивница, экзема, эритема, гипергидроз, ночная потливость, алопеция, акне, сухость кожи, пигментация ногтей

Редко

Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), синдром Стивенса- Джонсона, мультиформная эритема, дерматит, себорейный дерматит, повреждения кожи, ксеродермия

Частота неизвестна

Токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез

Нечасто

Миалгия, остеонекроз, мышечные спазмы, мышечная слабость, артралгия, боль в конечностях, остеопороз, повышение активности креатинфосфокиназы в крови

Редко

Костно-мышечная скованность, артрит, скованность в суставах

Нечасто

Острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, почечнокаменная болезнь, повышение концентрации креатинина в крови, протеинурия, билирубинурия, дизурия,

никтурия, поллакиурия

Редко

Снижение почечного клиренса креатинина

Нечасто

Эректильная дисфункция, гинекомастия

Часто

Астения, усталость

Нечасто

Лихорадка, боль в грудной клетке, периферический отек, недомогание, ощущение жара, раздражительность, боль

Редко

Озноб, плохое самочувствие, ксероз кожи

Описание некоторых побочных действий

Сыпь. В клинических исследованиях в основном наблюдалась сыпь легкой и средней степени. Сыпь чаще всего проявлялась в течение первых 4 недель терапии и исчезала при продолжении приема препарата. При развитии кожных реакций тяжелой степени см. раздел "Особые указания".

В ходе клинических исследований у пациентов, ранее получавших терапию, сыпь, независимо от ее причины, чаще возникала при применении схем лечения, содержащих дарунавир и ралтегравир, чем при приеме только дарунавира или только ралтегравира. Сыпь, обусловленная приемом препарата, появлялась со сходной частотой. Возникавшая в клинических исследованиях сыпь была легкой и средней степени тяжести, что не приводило к прекращению терапии.

Липодистрофия. Комбинированная антиретровирусная терапия (АРВТ) вызывает перераспределение жира (липодистрофию) у пациентов с ВИЧ. Липодистрофия проявлялась потерей периферической и лицевой подкожной жировой клетчатки, увеличением внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофией молочных желез и накоплением дорсоцервикального жира ("бычий горб").

Нарушения со стороны обмена веществ. Комбинированная АРВТ вызывает нарушения обмена веществ, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной ткани. Повышение активности креатинфосфокиназы, миалгия, миозит и рабдомиолиз (редко) отмечались при использовании ингибиторов протеазы, особенно в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Были отмечены случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии или длительное время получающих комбинированную АРВТ. Частота возникновения остеонекроза неизвестна.

Синдром восстановления иммунитета. У пациентов с ВИЧ-инфекцией и тяжелой степенью иммунодефицита в начале комбинированной АРВТ могут возникать воспалительные реакции на бессимптомно протекающие или остаточные инфекции. Также наблюдались аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса). Однако время до начала заболевания может варьировать, и такие заболевания могут развиваться спустя месяцы после начала терапии.

Кровотечения у пациентов с гемофилией. Наблюдалось увеличение частоты спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, получающих антиретровирусные препараты из группы ингибиторов протеазы.

Пациенты с коинфекциями вирусом гепатита В и/или С. У пациентов с данными инфекциями чаще обнаруживалось повышение активности печеночных трансаминаз, чем у пациентов без сопутствующего вирусного гепатита В и/или С.


Форма выпуска/дозировка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг и 600 мг.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.


Срок годности

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.


Условия отпуска из аптек

По рецепту

Регистрационный номер

ЛП-003578

Владелец Регистрационного удостоверения

ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВ, ООО