Дарзалекс - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Прозрачная или опалесцирующая, бесцветная жидкость или жидкость с коричневатым или коричневато-желтоватым или желтоватым оттенком.

Механизм действия

Даратумумаб - это человеческое моноклональное антитело IgG1κ, которое связывается с белком CD38, характеризующимся высоким уровнем экспрессии на поверхности клеток при различных гематологических злокачественных новообразованиях, включая клетки множественной миеломы, а также другие типы клеток и тканей. Белок CD38 обладает множеством функций, включая опосредованную рецепторами адгезию, сигнальную и ферментативную активность.

Была продемонстрирована способность даратумумаба к мощному ингибированию роста экспрессирующих CD38 опухолевых клеток invivo.На основании исследований invitroдаратумумаб может вызывать опосредованную иммунной системой гибель опухолевых клеток за счет множества эффекторных функций. Данные этих исследований позволяют предположить, что даратумумаб способен индуцировать лизис опухолевых клеток посредством комплемент- зависимой цитотоксичности, антитело-зависимой клеточной цитотоксичности и антитело­зависимого клеточного фагоцитоза при злокачественных новообразованиях с экспрессиейКроме того, даратумумаб индуцировал апоптоз invitroпосле Fc-опосредованного перекрестного связывания и модулирования ферментативной активности CD38. что вызывало ингибирование ферментативной активности циклаз и стимуляцию активности гидролаз. Значимость этих эффектов invitroв клинической практике, а также их влияние на опухолевый рост полностью не изучено.

Число NK-клеток и Т-клеток

Известно, что NK-клетки в значительном количестве экспрессируют CD38, таким образом, они чувствительны к лизису, опосредованному даратумумабом. При применении препарата Дарзалекс наблюдалось снижение абсолютного числа и процентного содержания NK-клеток (CD16+CD56+) и активированных NK-клеток (CD16+CD56^dim) в периферической крови и костном мозге. Тем не менее, не было выявлено взаимосвязи между исходным содержанием NK- клеток или кинетикой снижения их числа и клиническим ответом.

Т-клетки (CD3+, CD4+ и CD8+) в зависимости от стадии развития и уровня активации также способны экспрессировать CD38. На фоне терапии препаратом Дарзалекс в периферической крови и костном мозге наблюдалось существенное повышение абсолютного числа CD4+ и CD8+ Т-клеток и процентного содержания лимфоцитов. Кроме того, в ходе секвенирования ДНК Т- клеточных рецепторов было подтверждено повышение клональности Т-клеток на фоне терапии препаратом Дарзалекс, что указывает на возможный вклад иммуномодулирующих эффектов в клинический ответ.

Иммуногенность

У пациентов, получавших препарат Дарзалекс в клинических исследованиях, многократно проводился анализ образования антител к даратумумабу во время терапии и в течение периода до 8 недель после её окончания. Ни у одного из пациентов после начала терапии препаратом Дарзалекс не было выявлено антител к даратумумабу.

Данные по иммуногенности в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности используемых методов анализа. Кроме того, ряд факторов может повлиять на наблюдаемую частоту положительных результатов анализа, включая условия хранения взятых образцов, время взятия образцов, влияние других препаратов, сопутствующая терапия и изучаемое заболевание. Таким образом, сравнение частоты появления антител к даратумумабу с частотой появления антител к другим препаратам может послужить основанием для неправильных выводов.

Фармакокинетику даратумумаба после внутривенного введения изучали у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой при применении в дозах от 0,1 до 24 мг/кг. Была разработана модель популяционной фармакокинетики даратумумаба для описания характеристик фармакокинетики данного препарата, а также для оценки влияния ковариат на распределение даратумумаба у пациентов с множественной миеломой. Популяционный анализ фармакокинетики включал 223 пациента, получавших препарат Дарзалекс в двух клинических исследованиях (150 пациентов получали препарат в дозе 16 мг/кг).

В группах, получавших 1-24 мг/кг, максимальная концентрация в плазме (Сmax) после первой дозы повышалась приблизительно пропорционально дозе, объем распределения соответствовал первоначальному распределению в плазме. Увеличения площади под кривой "концентрация- время" (AUC) происходило с опережением прямой пропорциональности дозе, кроме того, наблюдалось снижение клиренса по мере увеличения дозы. Эти данные свидетельствуют о возможном насыщении CD38 при более высоких дозах, после чего влияние опосредованного мишенью клиренса сводится к минимуму, и клиренс даратумумаба приближается к линейному клиренсу, характерному для эндогенного IgG1. После многократного введения также наблюдалось снижение клиренса, что может быть обусловлено уменьшением опухолевой нагрузки.

Терминальный период полувыведения повышается с увеличением дозы и при многократном введении препарата. Среднее значение (стандартное отклонение) расчетного терминального периода полувыведения даратумумаба после первой инфузии в дозе 16 мг/кг было равно 9 (4,3) дней. На основании популяционного анализа фармакокинетики среднее значение (стандартное отклонение) периода полувыведения для неспецифичной линейной элиминации было равно примерно 18 (9) дней; данный терминальный период полувыведения можно ожидать в случае полного насыщения опосредованного мишенью клиренса и при многократном введении даратумумаба.

В конце периода еженедельных инфузий с использованием рекомендуемой схемы и дозы 16 мг/кг среднее значение (стандартное отклонение) Сmах в сыворотке было равно 915 (410,3) мкг/мл, что примерно в 2,9 раза выше, чем после первой инфузии. Среднее значение (стандартное отклонение) концентрации в плазме перед введением очередной дозы препарата (минимальное значение) в конце периода еженедельных инфузий было равно 573 (331,5) мкг/мл.

На основании популяционного анализа фармакокинетики равновесное состояние даратумумаба достигается примерно через 5 месяцев на фоне перехода к инфузиям каждые 4 недели (к 21-ой инфузии), среднее (стандартное отклонение) соотношение значений Сmaxв равновесном состоянии и Сmах после первой дозы было равно 1,6 (0,5). Среднее значение (стандартное отклонение) центрального объема распределения было равно 56,98 (18,07) мл/кг.

На основании популяционного анализа фармакокинетики масса тела была идентифицирована как статистически значимая ковариата клиренса даратумумаба. Таким образом, подбор дозы по массе тела является подходящей стратегией для расчета дозы у пациентов с множественной миеломой.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

На основании популяционного анализа фармакокинетики возраст (диапазон: 31-84 года) не обладает клинически значимым эффектом на фармакокинетику даратумумаба; концентрация даратумумаба была схожей у более молодых (возраст <65 лет, n=127) и пожилых (возраст ≥65 лет, n=96) пациентов.

Пол [женщины (n=91), мужчины (n=132)] не влиял на концентрацию даратумумаба.

Пациенты с нарушением функции почек

Исследований препарата Дарзалекс у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Был выполнен популяционных анализ фармакокинетики на основании имеющихся данных пофункциональному состоянию почек у пациентов, получавших препарат Дарзалекс, включая 71 пациента с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥90 мл/мин), 78 пациентов с нарушением функции почек легкой степени (клиренс креатинина <90 и ≥60 мл/мин), 68 - с нарушением функции почек средней степени (клиренс креатинина <60 и ≥30 мл/мин) и 6 - с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин). Между пациентами с нарушением функции почек и с нормальной функцией клинически значимых различий концентрации даратумумаба не выявлено.

Пациенты с нарушением функции печени

Исследований препарата Дарзалекс у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Был проведен популяционный анализ фармакокинетики с целью оценки влияния нарушения функции печени, определенного в соответствии с критериями дисфункции печени Национального института рака (NCI), на клиренс даратумумаба с использованием имеющихся данных по функциональному состоянию печени у 223 пациентов. Не было выявлено никаких клинически значимых различий концентрации даратумумаба между пациентами с нарушением функции печени легкой степени (концентрация общего билирубина 1-1,5 верхней границы нормы или активность аспартатаминотрансферазы выше верхней границы нормы; n=34) и с нормальной функцией печени (концентрация общего билирубина и активность аспартатаминотрансферазы ≤ верхней границы нормы; n=189). Применение даратумумаба не изучалось у пациентов с нарушением функции печени средней степени (концентрация общего билирубина >1,5-3 верхней границы нормы и любая активность аспартатаминотрансферазы) или с нарушением функции печени тяжелой степени (концентрация общего билирубина >3 верхних границ нормы и любая активность аспартатаминотрансферазы).

Препарат Дарзалекс показан в качестве монотерапии у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, предшествующее лечение которых включало ингибиторы протеасом и иммуномодулирующие препараты.

-Гиперчувствительность к любому компоненту препарата

-средняя и тяжелая степень нарушения функции печени

-беременность и период грудного вскармливания

-детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).

Беременность

В настоящее время отсутствуют результаты исследований у людей или у животных, в которых бы оценивался риск применения препарата Дарзалекс во время беременности. Моноклональные антитела IgG1 способны проникать через плаценту после первого триместра беременности. Таким образом, препарат Дарзалекс не следует применять во время беременности.

Для предотвращения воздействия на плод способные к деторождению женщины должны использовать эффективные методы контрацепции во время терапии препаратом Дарзалекс и до истечения 3 месяцев после ее отмены.

В настоящее время отсутствуют данные из исследований у человека или у животных о присутствии препарата Дарзалекс в сперме. Концентрации моноклональных антител в сперме предположительно составляют менее 1% от концентрации в сыворотке, при этом менее 1% от содержащегося в сперме препарата предположительно абсорбируется в организм партнерши. Таким образом, уровень препарата в организме партнерши будет, по крайней мере, на 4 порядка ниже, чем у получающего терапию пациента. На основании этого риск, связанный с воздействием препарата Дарзалекс через сперму считается минимальным.

Период грудного вскармливания

В настоящее время неизвестно, происходит ли экскреция препарата даратумумаб в грудное молоко человека или животных, и влияет ли данный препарат на секрецию молока. До настоящего времени не проводилось никаких исследований по оценке эффекта даратумумаба на находящихся на грудном вскармливании младенцев.

Материнские IgGэкскретируются с грудным молоком, тем не менее, они не поступают в кровеносную систему новорожденных и младенцев в значительных количествах, так как данные белки расщепляются в желудочно-кишечном траке и не абсорбируются. Поскольку риски препарата для младенцев, связанные с его проглатыванием с молоком неизвестны, необходимо принять решение об отмене грудного вскармливания или отмене препарата Дарзалекс с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы данного препарата для здоровья матери.

Фертильность

В данном разделе представлена информация о нежелательных реакциях. Нежелательные реакции - это нежелательные явления, которые по результатам комплексной оценки имеющихся сведений были с достаточными основаниями расценены как связанные с применением препарата Дарзалекс. В отдельных случаях взаимосвязь явления с применением препарата Дарзалекс достоверно установить не удалось. Кроме того, поскольку условия проведения клинических исследований в значительной степени варьируют, частоты нежелательных реакций в клинических исследованиях какого-либо препарата невозможно непосредственно сравнивать с частотами в клинических исследованиях другого препарата, кроме того, данные значения могут не отражать частоту, наблюдаемую в условиях клинической практики.

Представленные ниже данные отражают применение препарата Дарзалекс по результатам трех открытых клинических исследований, в которых 156 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой получили терапию препаратом Дарзалекс в дозе 16 мг/кг. Медиана длительности терапии была равна 3.3 месяца, максимальная продолжительность лечения - 14,2 месяца.

Нежелательные реакции, регистрировавшиеся с частотой ≥ 10%, представлены в Таблице 3. Наиболее частые нежелательные реакции (≥ 20%) включали инфузионные реакции, усталость, тошноту, боль в спине, анемию, нейтропению и тромбоцитопению. У 4% пациентов препарат Дарзалекс был отменен вследствие возникновения нежелательных явлений, ни одно из которых не было расценено как связанное с данным препаратом.

Частоты возникновения нежелательных реакций определяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100), редко (≥ 1/10000 - < 1/1000) и очень редко (< 1/10000).

Таблица 3. Нежелательные реакции у пациентов с множественной миеломой, получавших препарат Дарзалекс в дозе 16 мг/кг

Исследований по изучению взаимодействия даратумумаба с другими лекарственными препаратами не проводилось.

По 5,0 или 20,0 мл концентрата во флаконе из стекла I типа, укупоренном пробкой из бромбутилового каучука и алюминиевым колпачком с защитным диском из пластмассы. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

При температуре от 2 до 8 °С в защищенном от света месте. Не замораживать. Не встряхивать. После приготовления раствор можно хранить при температуре от 2 до 8 °С в защищенном от света месте не более 24 ч.

Хранить в недоступном для детей месте.

18 месяцев.

Не применять по истечении срока годности.