Лекарственная форма
таблеткиСостав
1 таблетка содержит:
активное вещество: эсликарбазепина ацетат (800 мг).
вспомогательные вещества: повидон К 29/32 62,2 мг, кроскармеллоза натрия 53,3 мг, магния стеарат 17,8 мг.
Описание
Белые продолговатые таблетки с гравировкой ESL800 на одной стороне и риской на другой.
Фармакотерапевтическая группа
противоэпилептическое средствоАТХ
N.03.A.F Производные карбоксамида
N.03.A.F.04 Эсликарбазепин
Фармакодинамика
Механизм действия
Точные механизмы действия эсликарбазепина ацетата неизвестны. Однако, согласно результатам электрофизиологических исследований in vitro эсликарбазепина ацетат и его метаболиты стабилизируют инактивированное состояние потенциалозависимых натриевых каналов, предотвращая их активацию и, таким образом, поддерживая периодическое возбуждение нейронов.
Фармакодинамические эффекты
Эсликарбазепина ацетат и его активные метаболиты предотвращают развитие эпилептических приступов в доклинических моделях, что позволяет прогнозировать его противосудорожное действие у человека. У человека фармакологическая активность эсликарбазепина ацетата проявляется, главным образом, посредством его активного метаболита - эсликарбазепина.
Клиническая эффективность и безопасности
Эффективность и безопасность эсликарбазепина ацетата была установлена в ходе четырех двойных слепых плацебо-контролируемых исследований III фазы у 1703 взрослых пациентов с парциальными эпилептическими приступами, рефрактерными к лечению другими (от одного до комбинации из трех) противоэпилептическими препаратами (ПЭП). Сопутствующий прием окскарбазепина и фелбамата в данных исследованиях был исключен.
Изучался прием эсликарбазепина ацетата в однократных суточных дозах 400 мг, 800 мг и 1200 мг. Было установлено, что прием эсликарбазепина ацетата в дозах 800 мг и 1200 мг один раз в сутки значительно более эффективен в снижении частоты приступов по сравнению с плацебо в течение 12- недельного поддерживающего периода.
Согласно объединенным результатам всехисследований IIIфазы, доля пациентов с не менее чем 50% ответом составила (среди 1581 проанализированных) 19,3% для группы плацебо, 20,8% для группы, принимающей 400 мг эсликарбазепина ацетата, 30,5% для группы, принимающей 800 мг эсликарбазепина ацетата и 35,3% для 1200 мг эсликарбазепина ацетата в сутки.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)
Безопасность и эффективность эсликарбазепина ацетата в качестве дополнительной терапии при парциальных эпилептических приступах у пациентов пожилого возраста была оценена в ходе неконтролируемого исследования длительностью 26 недель у 72 пациентов в возрасте старше 65 лет. Результаты исследования показали, что частота возникновения нежелательных явлений, связанных с приемом препарата, в данной популяции (65,3%) была сходной с результатами, полученными у пациентов, участвующих в двойных слепых исследованиях фазы III(66,8%), Наиболее часто встречающимися нежелательными явлениями, связанными с приемом препарата, были головокружение (12,5%), сонливость (9,7%), утомляемость, судороги и гипонатриемия (по 8,3% каждый), назофарингит (6,9%) и инфекции верхних дыхательных путей (5,6%). 50 из 72 пациентов, начавших исследование, завершили 26 недельным период лечения, что соответствует 69,4%-ному уровню удержания на препарате.
Фармакокинетика
Всасывание
Эсликарбазепина ацетат в значительной степени метаболизируется в эсликарбазепин. После приема внутрь концентрация эсликарбазепина ацетата в плазме крови, как правило, остается ниже уровня количественного определения. Время достижения максимальной концентрации (tmax) эсликарбазепина в плазме составляет 2-3 ч после приема. Биодоступность препарат можно считать высокой, поскольку количество метаболитов, обнаруживаемых в моче, составляет более чем 90% дозы эсликарбазепина ацетата.
Распределение
Связывание эсликарбазепина с белками плазмы относительно низкое (< 40%), и не зависит от его концентрации. Согласно результатам исследований invitro, присутствие варфарина, диазепама, дигоксина, фенитоина и толбутамида не оказывает существенного влияния на степень связывания эсликарбазепина е белками плазмы. Эсликарбазепин, в свою очередь, практически не влияет на связывание с белками плазмы варфарина, диазепама, дигоксина, фенитоина и толбутамида.
Метаболизм
Эсликарбазепина ацетат при первом прохождении через печень быстро и интенсивно метаболизируется в свой главный активный метаболит - эсликарбазепин путем гидролиза. Максимальная концентрация (Сmax) эсликарбазепина в плазме достигается через 2-3 ч после приема, а равновесная концентрация - через 4-5 дней применения препарата один раз в сутки, что соответствует эффективному периоду полувыведения около 20-24 ч. В ходе исследований с участием здоровых добровольцев и взрослых пациентов с эпилепсией, кажущийся период полувыведения составил 10-20 и 13-20 ч соответственно.
Незначительное количество следующих метаболитов обнаруживается в плазме: R-ликарбазепин и окскарбазепин, которые обладают фармакологической активностью, а также конъюгаты эсликарбазепина ацетата, эсликарбазепина. R-ликарбазепина и окскарбазепина с глюкуроновой кислотой.
Эсликарбазепина ацетат не влияет на свой собственный метаболизм и клиренс.
Эсликарбазепин является слабым индуктором изофермента CYP3A4 и окатывает ингибирующее действие на изофермент CYP2C19 (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
В ходе экспериментальных исследований на свежих гепатоцитах человека выявлена способность эсликарбазепина незначительно индуцировать активность изофермента UGT1A1, участвующего в реакциях глюкуронирования.
Выведение
Метаболиты эсликарбазепина ацетата выводятся из системного кровотока, главным образом, почками, в неизмененном виде и в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Эсликарбазепин и его глюкуронид составляют более 90% всех метаболитов, выводимых с мочой (около 2/3 выводятся в виде эсликарбазепина и 1/3 - в виде глюкуронида).
Линейность/Нелинейность
В диапазоне доз 400-1200 мг, как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с эпилепсией, эсликарбазепина ацетат обладает линейной и дозозависимой фармакокинетикой.
Применение в особых группах пациентов
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)
Фармакокинетический профиль эсликарбазепина ацетата не меняется у пациентов пожилого возраста с клиренсом креатинина (КК) > 60 мл/мин (см. раздел "Способ применения и дозы").
Пациенты с почечной недостаточностью
Метаболиты эсликарбазепина ацетата выводятся из системного кровотока, главным образом, ночками. Согласно результатам исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью от легкой до тяжелой степени, клиренс препарата зависит от функции почек. Во время лечения препаратом Эксалиеф® рекомендуется коррекция его дозы при КК >60 мл/м и н (см. раздел "Способ применения и дозы").
Метаболиты эсликарбазепина ацетата выводятся из плазмы крови при гемодиализе.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Фармакокинетику и метаболизм эсликарбазепина ацетата изучали у здоровых добровольцев и пациентов с умеренной печеночной недостаточностью после многократного приема препарата. Умеренная печеночная недостаточность не влияла на фармакокинетику эсликарбазепина ацетата. В случае легкой и умеренной печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется (см. раздел "Способ применения и дозы").
У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью фармакокинетика эсликарбазепина не изучалась.
Влияние пола
Исследования с участием пациентов и здоровых добровольцев не выявили зависимости фармакокинетики эсликарбазепина ацетата от пола.
Показания
Эксалиеф® назначают взрослым в качестве дополнительной терапии при парциальных эпилептических припадках с вторичной генерализацией или без нее.
Противопоказания
Противопоказания:Гиперчувствительность к эсликарбазепина ацетату, другим производным карбоксамида (например, карбамазепину, окскарбазепину) или любому из вспомогательных веществ препарата.
Атриовентрикулярная блокада второй или третьей степени.
Детский возраст до 18 лет (данные по безопасности и эффективности препарата для данной категории пациентов отсутствуют).
Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин) (данных о применении препарата у данной категории пациентов недостаточно).
Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (фармакокинетика эсликарбазепина ацетата у данной категории пациентов не изучалась).
С осторожностью
Низкая концентрация тироксина в крови.
Нарушения сердечной проводимости или одновременный прием лекарственных средств, которые способствуют удлинению интервала PR(см. раздел "Особые указания").
Почечная недостаточность легкой и умеренной степени тяжести (следует проводить коррекцию дозы в соответствии с клиренсом креатинина (см. раздел "Способ применения и дозы")).
Печеночная недостаточность леткой и умеренной степени тяжести (ввиду ограниченного количества клинических данных).
Гипонатриемия (см. раздел "Особые указания").
Беременность и лактация
Общие риски, связанные с эпилепсией и приемом ПЭП
Имеются данные, что распространенность пороков развития у детей, родившихся у женщин, страдающих эпилепсией, в 2-3 раза выше, чем в общей популяции. Чаще всего выявляются следующие пороки: расщепление верхней губы, аномалии развития сердечно-сосудистой системы и дефекты нервной трубки. Комбинированная терапия противосудорожными препаратами сопровождается повышением риска развития врожденных пороков в сравнении с монотерапией, в связи с чем, необходимо, при возможности, назначать монотерапию.
Женщины с сохраненным детородным потенциалом, особенно планирующие беременность, должны наблюдаться у специалиста. Необходимостьпротивоэпилептической терапии оценивается у женщин, планирующих беременность.
Недопустима резкая отмена противосудорожной терапии из-за риска развития эпилептического приступа, который может привести к серьезным последствиям, как для матери, так и для плода.
Женщины с сохраненным детородным потенциалом и контрацепция
Отмечено нежелательное взаимодействие эсликарбазепина ацетата с пероральными контрацептивами. Во время лечения и до конца текущего менструального цикла после его завершения, необходимо использовать альтернативный, эффективный и безопасный метод контрацепции.
Беременность
Данные о применении эсликарбазепина ацетата у беременных женщин отсутствуют. В ходе исследований на животных у препарата выявлена репродуктивная токсичность. Целесообразность назначения препарата Эксалиеф® следует оценить повторно, если во время его приема наступает или планируется беременность. Рекомендуется назначать минимальные эффективные дозы препарата и, по возможности, отдавать предпочтение монотерапии хотя бы в первом триместре беременности. Пациенток необходимо предупреждать о повышенном риске развития врожденных пороков у плода и предоставлять возможность для проведения дородового скрининга.
Мониторинг и меры предосторожности
Противоэпилептические препараты могут способствовать развитию дефицита фолиевой кислоты, являющегося дополнительной причиной возникновения аномалий у плода. При планировании беременности и после ее наступления рекомендуется дополнительно принимать препараты фолиевой кислоты.
Специфическую дородовую диагностику врожденных пороков развития следует предлагать даже тем женщинам, которые принимают фолиевую кислоту.
Новорожденные
У новорожденных, матери которыхполучали противосудорожную терапию, отмечались случаи развития кровотечений. В качестве профилактического средства женщинам на последних неделях беременности и новорожденным детям следует назначать витамин К1.
Грудное вскармливание
Нет данных о проникновении эсликарбазепина ацетата в грудное молоко человека. В ходе исследований выявлено проникновение эсликарбазепина ацетата в грудное молоко животных. Грудное вскармливание следует отменить на время назначения эсликарбазепина ацетата, поскольку нельзя исключить риск для ребенка.
Фертильность
Влияние эсликарбазепина ацетата на фертильность и первое поколение потомства оценивалось в исследовании на крысах и мышах. В исследовании у самцов и самок крыс было выявлено нарушение женской фертильности. В исследовании на мышах наблюдалось воздействие на развитие эмбрионов, однако данный эффект может также быть вызван снижением количества желтых тел. У мышей выявлено увеличение риска общих нарушений и крупных скелетных аномалий. Никакого влияния на показатели фертильности первого поколения потомства у крыс и мышей не наблюдалось.
Побочные эффекты
В ходе плацебо-контролируемых исследований с участием 1842 взрослых пациентов с парциальными эпилептическими приступами (из которых 1282 принимали эсликарбазепина ацетат и 560 - плацебо) нежелательные реакции отмечались у 50,7% пациентов из группы эсликарбазепина ацетата и у 27,7% пациентов из группы плацебо. Нежелательные реакции были, как правило, легкой или умеренной степени тяжести и возникали, главным образом, в первые недели терапии.
Нежелательные реакции, возникавшие на фоне терапии препаратом Эксалиеф®, в основном, являются дозозависимыми реакциями, связанными с принадлежностью к классу карбоксамидов. Наиболее частыми нежелательными реакциями, возникавшими в ходе клинических исследований у взрослых пациентов с эпилепсией, как в группе эсликарбазепина ацетата, так и в контрольной группе были головокружение, сонливость, головная боль и тошнота. Большинство нежелательных реакций наблюдалось менее чем у 3% пациентов в обеих группах.
В таблице ниже перечислены все нежелательные реакции, зафиксированные в базе данных по безопасности эсликарбазепина ацетата, представленные согласно системно-органной классификации и частоте их встречаемости. При этом учитывались все нежелательные явления, связанные с приемом препарата, в двойных слепых клинических исследованиях в группе эсликарбазепина ацетата. Также учитывались следующие критерии: частота встречаемости,
превышающая таковую в группе плацебо, тяжесть, серьезность и причинно-следственная связь в каждом конкретном случае, соответствие фармакологическим свойствам эсликарбазепина ацетата, а также данные из открытых фаз исследований и постмаркетинговые данные.
Нежелательные реакции разделены согласно частоте их встречаемости на: очень частые ≥ 1/10, частые от ≥ 1/100 до < 1/10, нечастые от ≥ 1/1000 до < 1/100, редкие от ≥ 1/10 000 до < 1/1000. В каждой категории нежелательные реакции представлены в порядке убывания тяжести.
Очень частые | Частые | Нечастые | Редкие | |
Hapушения со стороны крови и лимфатической системы | Анемия | Тромбоцитопения Лейкопения | ||
Нарушения со стороны иммунной системы | Гиперчувствительность | |||
Нарушения со стороны эндокринной системы |
| Гипотиреоз | ||
Нарушения со стороны обмена веществ и питания | Гипонатриемия Снижение аппетита | Нарушения баланса электролитов Обезвоживание Гипохлориемия | ||
Нарушения психики | Бессонница | Апатия Депрессия Нервозность Ажитация Раздражительность Синдром дефицита внимания/ гиперактивность. Спутанность сознания Лабильность настроения Плаксивость Замедление скорости психомоторных реакций Психотические расстройства | ||
Нарушения со стороны нервной системы | Головокружение Сонливость | Головная боль Нарушение внимания Тремор Атаксия Нарушение равновесия | Нарушение координации движения Снижение памяти Амнезия Повышенная сонливость Седативный эффект Афазия Дизестезия Дистония Вялость Паросмия Мозжечковый синдром Судороги Периферическая нейропатия Нистагм Нарушение речи Дизартрия Ощущение жжения Парестезия Мигрень | |
Нарушения со стороны органа зрения |
| Диплопия Расфокусированное зрение | Нарушения зрения Осциллопсия Нарушения содружественных движений глазных яблок Гиперемия конъюнктивы |
|
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения |
| Вертиго | Снижение слуха Шум в ушах |
|
Нарушения со стороны сердца |
|
| Ощущение сердцебиения Брадикардия |
|
Нарушения со стороны сосудов |
|
| Гипертензия (включая гипертонический криз) Артериальная гипотензия Ортостатическая гипотензия Приливы Чувство холода в руках и ногах |
|
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
|
| Носовое кровотечение Боль в груди |
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
| Тошнота Рита Диарея | Запор Диспепсия Гастрит Абдоминальная боль Сухость во рту Дискомфорт в животе Вздутиеживота Гингивит Мелена Зубная боль | Панкреатит
|
Нарушениясо стороны печени и желчевыводящих путей | Нарушениефункциипечени | |||
Нарушениясо стороны кожи и подкожных тканей | Сыпь | Алопеция Сухость кожи Повышенноепотоотделение Эритема Поражениекожи Зуд | ||
Нарушениясо стороны скелетно-мышечной исоединительнойткани | Миалгия Нарушение метаболизма костной ткани Мышечная слабость Боль в конечностях | |||
Нарушениясо стороны почек и мочевыводящих путей | Инфекции мочевыводящих путей | |||
Общие расстройства и нарушения в месте введения | Утомляемость Нарушение походки Астения | Недомогание Озноб Периферический отек | ||
Лабораторные и инструментальные данные | Снижение артериального давления (АД) Снижение массы тела Повышение (АД) Снижение концетрации натрия вкрови Снижениеуровняхлоридов Вкрови Увеличениесодержания остеокальцина Снижениегематокрита Снижениеконцентрации Гемоглобина вкрови Повышениеактивности "печеночных" трансаминаз | |||
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций | Токсичностьпрепарата Падение Термическийожог |
Описание некоторых нежелательных реакций
Нарушения со стороны органа зрения и нервной системы
При одновременном назначении эсликарбазепина ацетата и карбамазепина в ходе плацебо-контролируемых исследований отмечались следующие нежелательные реакции: диплопия (у 11,4% пациенток при одновременном приеме карбамазепина и у 2,4% пациентов, не принимавших карбамазепина), нарушение координации движений (у 6,7% пациентов при одновременном приеме карбамазепина и у 2,7% пациентов, не принимавших карбамазепина) и головокружение (у 30,0% пациентов при одновременном приеме карбамазепина и у 11,5% пациентов, не принимавших карбамазепина) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Интервал PR
Удлинение интервала PRсвязывают с приемом эсликарбазепина. При этом возможно возникновение нежелательных реакций, (например, атриовентрикулярная блокада, обморочные состояния, брадикардия). У пациентов, принимавших эсликарбазепинаацетат, атриовентрикулярная блокада второй и выше степени не наблюдалась.
Нежелательные реакции, связанные с принадлежностью к классу карбоксамидов
В ходе плацебо-контролируемых исследований эсликарбазепина ацетата не наблюдалось таких редких нежелательных реакций, как подавление функции костного мозга, анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции (например, синдром Стивенса-Джонсона), системная красная волчанка или выраженная аритмия. Однако эти реакции выявлены при применении окскарбазепина, в связи е чем, нельзя полностью исключать их возникновение на фоне терапии эсликарбазепина ацетатом. При длительном применении в комбинации со структурно родственными НЭП карбамазепином и окскарбазепином, сообщалось о снижении минеральной плотности костной ткани, остеопении, остеопорозе и переломах. Механизм влияния препаратов па метаболизм костной ткани не известен.
Извещение о нежелательных реакциях
Крайне важно извещать о нежелательных реакциях, возникших во время пострегистрационного применения лекарственного препарата. Это позволит контролировать соотношение пользы и риска при его применении. Просьба медицинским работникам извещать о возникновении любых нежелательных реакций по адресу, указанному в данной инструкции.
Форма выпуска/дозировка
Таблетки, 800 мг.Упаковка
По 10 таблеток в блистере (ПВХ/алюминий) или (алюминий/ алюминий).
По 2, 3, 6 или 9 блистеров помещают в картонную пачку вместе с инструкцией по медицинскому применению.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
5 лет.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
ЛП-001263Дата регистрации
24.11.2011Дата обновления информации
03.10.2015