Элоксатин - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Прозрачный бесцветный раствор.

Оксалиплатин является противоопухолевым препаратом, относящимся к новому классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном.

Оксалиплатин проявляет широкий спектр цитотоксического действия. Он также проявляет активность in vitro и in vivo на различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину. В комбинации с фторурацилом наблюдается синергидное цитотоксическое действие.

Изучение механизма действия оксалиплатина подтверждает гипотезу о том, что биотрансформированные водные производные оксалиплатина, взаимодействуя с ДНК путем образования меж- и внутритяжевых мостиков, подавляют синтез ДНК, что ведет к цитотоксичности и противоопухолевому эффекту.

Метастатический колоректальный рак (комбинация оксалиплатина с фторурацилом/кальция фолинатом и бевацизумабом)

Эффективность оксалиплатина в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом (FOLFOX) и бевацизумабом при метастатическом колоректальном раке была оценена в двух клинических исследованиях, в качестве химиотерапии первой линии (исследование TREE) и химиотерапии второй линии (исследование ECOG).

Invivoоксалиплатин подвергается активной биотрансформации и не выявляется в плазме крови уже к концу его 2-х часового введения в дозе 85 мг/м², при этом 15% введенной платины находится в крови, а остальные 85% быстро распределяются по тканям или выводятся почками. Платина связывается с альбумином плазмы крови и выводится почками в течение первых 48 часов.

К пятому дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% - в кале.

Выведение оксалиплатина у пациентов с нарушениями функции почек различной степени тяжести

Выведение оксалиплатина достоверно коррелирует с клиренсом креатинина (КК). Общий плазменный клиренс ультрафильтрующейся платины уменьшается при КК 50-80 мл/мин на 34%, при КК 30-49 мл/мин - на 57%, а при КК менее 30 мл/мин на 79% по сравнению с таковым при КК более 80 мл/мин. При снижении функции почек также снижаются почечный клиренс ультафильтующейся платины и выведение платины почками.

- Адъювантная терапия рака ободочной кишки III стадии (стадия С по классификации Дьюка) после радикальной резекции первичной опухоли (в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом);

- диссеминированный колоректальный рак (в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом);

- метастатический колоректальный рак (в качестве терапии первой линии в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом и бевацизумабом);

- рак яичников (в качестве терапии второй линии).

- Повышенная чувствительность к оксалиплатину и другим компонентам препарата, а также другим производным платины;

- миелосупрессия (число нейтрофилов <2000/мкл и/или тромбоцитов <100000/мкл) до начала первого курса лечения;

- периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса лечения;

- беременность;

- период грудного вскармливания;

- детский возраст до 18 лет.

- Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) (требуется мониторирование функции почек и коррекция режима дозирования, см. разделы "Способ применения и дозы", "Особые указания");

- у пациентов, в анамнезе которых отмечалось удлинение интервала QT, или у пациентов с предрасполагающими факторами к удлинению интервала QT (например, при одновременном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT; при электролитных нарушениях, таких как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия) (см. разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");

- при одновременном применении с препаратами, которые могут вызвать развитие рабдомиолиза (см. разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Беременность

В настоящее время отсутствует информация по безопасности применения оксалиплатина у беременных женщин. На основании результатов доклинических исследований, предполагается, что препарат Элоксатин® при его применении в терапевтических дозах у человека будет приводить к гибели плода и/или оказывать тератогенное действие, и поэтому при беременности применение препарата Элоксатин® противопоказано. Эффективные методы контрацепции должны применяться во время лечения и продолжаться после окончания лечения в течение 4 месяцев для женщин и 6 месяцев для мужчин.

Период грудного вскармливания

Выделение оксалиплатина в грудное молоко не изучалось. Во время лечения препаратом Элоксатин® следует прекратить грудное вскармливание.

Частота развития побочных эффектов, перечисленных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, ≤ 1/10); нечасто (> 1/1000, ≤ 1/100); редко (> 1/10000, ≤ 1/1000); очень редко (≤ 1/10000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна - по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным.

Комбинированная терапия оксалиплатином и фторурацилом/кальция фолинатом

Лабораторные и инструментальные данные:

Очень часто:

- Повышение активности "печеночных" трансаминаз, щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия, повышение активности лактатдегидрогеназы, повышение массы тела.

Часто:

- Гиперкреатининемия, снижение массы тела.

Инфекционные и паразитарные заболевания:

Очень часто:

- Инфекции.

Часто:

- Инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис (включая летальные исходы).

Нечасто:

- Сепсис (включая летальные исходы).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Очень часто:

- Анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения.

Частота возникновения этих побочных эффектов увеличивается при лечении препаратом Элоксатин® (85 мг/м² каждые 2 недели) в комбинации с фторурацил +/- кальция фолинат по сравнению с монотерапией препаратом Элоксатин® в дозе 130 мг/м² каждые 3 недели, например, частота анемии (80% по сравнению с 60%), частота нейтропении (70% по сравнению с 15%), частота тромбоцитопении (80% по сравнению с 40%).

Тяжелая анемия (гемоглобин < 8 г/дл) или тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 50000/мкл) возникали с одинаковой частотой (< 5% пациентов, когда препарат Элоксатин® применялся в виде монотерапии или в комбинации с фторурацилом).

Тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов <1000/мкл) возникала с большей частотой при применении препарата Элоксатин® в комбинации с фторурацилом по сравнению с монотерапией препаратом Элоксатин® (40 % по сравнению с < 3 % пациентов).

Часто:

- Фебрильная нейтропения (включая 3-4 степень).

Редко:

- Иммуноаллергические гемолитическая анемия и тромбоцитопения.

Нарушения со стороны пищеварительной системы:

Очень часто:

- Тошнота, рвота, диарея, запор.

С тяжелыми диареей и/или рвотой может быть связано развитие дегидратации, гипокалиемии, метаболического ацидоза, паралитической кишечной непроходимости, обструкции тонкого кишечника, нарушений функции почек, особенно при применении комбинации препарата Элоксатин® и фторурацила.

- Стоматит или мукозит (воспаление слизистых оболочек).

- Боли в животе.

Часто:

- Диспепсия.

- Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.

- Желудочно-кишечное кровотечение.

- Кровотечение из прямой кишки.

Редко:

- Колит, включая псевдомембранозный колит, вызываемый Clostridium difficile.

- Панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Очень редко:

- Синдром печеночной синусоидальной обструкции, также известный под названием веноокклюзионной болезни печени или патологические проявления, связанные с этим заболеванием печени, включая пелиозный гепатит, узловую регенеративную гиперплазию, перисинусоидальный фиброз, клиническими проявлениями которых могут быть портальная гипертензия и/или повышение активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови.

Нарушения со стороны нервной системы:

Очень часто:

- Острые нейросенсорные проявления.

Эти симптомы обычно возникают в конце 2-часовой инфузии препарата Элоксатин® или в течение нескольких часов после введения препарата и самостоятельно уменьшаются в течение нескольких следующих часов или дней и часто вновь возникают в последующих циклах. Они могут возникать или усиливаться при воздействии низких температур или холодных предметов. Обычно они выражаются в появлении преходящей парестезии, дизестезии и гипестезии. Острый синдром гортанно-глоточной дизестезии возникает у 1-2% пациентов и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышки/ощущения удушья без каких-либо объективных дыхательных расстройств (отсутствие цианоза или гипоксии), или же ларингоспазма или бронхоспазма (без стридора или свистящего дыхания).

Другие, иногда встречающиеся симптомы, в частности, нарушения функции черепных нервов, как ассоциирующиеся с вышеперечисленными нежелательными явлениями, так и встречающиеся изолированно: птоз; диплопия (двоение в глазах); афония, дисфония, охриплость голоса, иногда описываемые как паралич голосовых связок; нарушение чувствительности языка или дизартрия, иногда описываемая как афазия; невралгия тройничного нерва, лицевые боли, боли в глазах, снижение остроты зрения, сужение полей зрения. Кроме этого, наблюдались следующие симптомы: спазм жевательных мышц, мышечные спазмы, непроизвольные мышечные сокращения, мышечные подергивания, миоклонус; нарушение координации, нарушение походки, атаксия, нарушения равновесия; чувство сдавления/ощущение давления/дискомфорт/боль в глотке или грудной клетке.

- Дизестезия или парестезия конечностей и периферическая сенсорная нейропатия.

Лимитирующей токсичностью препарата Элоксатин® является неврологическая токсичность. Она проявляется в виде периферической сенсорной нейропатии, характеризующейся периферической дизестезией и/или парестезией с развитием или без развития судорожных мышечных сокращений, часто провоцируемых холодом (85%-95% пациентов).

Время сохранения этих симптомов, которые обычно уменьшаются между циклами лечения, увеличивается с увеличением количества проведенных циклов лечения. Возникновение болей или функциональных нарушений, а также их продолжительность являются показаниями для коррекции режима дозирования или даже отмены лечения (см. раздел "Способ применения и дозы, рекомендации о коррекции режима дозирования оксалиплатина"). Эти функциональные нарушения, включая затруднения при выполнении точных движений, являются последствиями сенсорных нарушений. Риск возникновения функциональных нарушений для кумулятивной дозы приблизительно 800 мг/м² (например, 10 циклов) составляет ≤ 15%. В большинстве случаев неврологические проявления и симптомы уменьшаются после прекращения лечения.

- Дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений).

- Головная боль.

Часто:

- Головокружение.

- Менингизм.

Редко:

- Дизартрия.

- Исчезновение глубоких сухожильных рефлексов.

- Симптом Лермитта.

- Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (см. раздел "Особые указания").

Нарушения психики:

Часто:

- Депрессия.

- Бессонница.

Нечасто:

- Нервозность.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Очень часто:

- Боли в спине.

В случае появления такой нежелательной реакции следует обследовать пациента для исключения гемолиза, так как имелись редкие сообщения о его развитии.

Часто:

- Артралгия, боль в костях.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Очень часто:

- Одышка.

- Кашель.

Часто:

- Икота.

- Легочная эмболия.

Редко:

- Острое интерстициальное поражение легких, иногда со смертельным исходом; легочный фиброз (см. раздел "Особые указания").

Нарушения со стороны сосудов:

Очень часто:

- Носовое кровотечение.

Часто:

- "Приливы".

- Тромбоз глубоких вен.

- Тромбоэмболия.

- Повышение артериального давления.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Часто:

- Гематурия.

- Дизурия.

Очень редко:

- Острый канальцевый некроз, острый интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Очень часто:

- Поражение кожи.

Часто:

- Алопеция (менее чем у 5% пациентов при монотерапии).

- Эритематозная сыпь.

- Ладонно-подошвенная эритродизестезия.

- Повышенная потливость.

- Изменения со стороны ногтей.

Нарушения со стороны органа зрения:

Редко:

- Преходящее снижение остроты зрения, сужение полей зрения, неврит зрительного нерва.

- Преходящая потеря зрения, обратимая после прекращения лечения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

Нечасто:

- Ототоксичность.

Редко:

- Глухота.

Нарушения со стороны иммунной системы:

Очень часто:

- Аллергические реакции, такие как кожная сыпь (в частности, крапивница), конъюнктивит, ринит.

Часто:

- Анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, снижение артериального давления, ощущение болей в грудной клетке и анафилактический шок.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Очень часто:

- Повышенная утомляемость.

- Лихорадка, озноб (дрожь) или из-за развития инфекций (с фебрильной нейтропенией или без нее), или, возможно, вследствие иммунологических механизмов.

- Астения.

- Реакции в месте введения.

Сообщалось о развитии реакций вместе введения, включая боль, гиперемию, отек и тромбоз. Экстравазация (попадание инфузионного раствора с препаратом в окружающие вену ткани) может также приводить к возникновению локальных болей и воспаления, которые могут быть резко выраженными и приводить к осложнениям, включая некроз, особенно, когда препарат Элоксатин® вводится через периферическую вену.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

Очень часто:

- Анорексия, гипергликемия, гипернатриемия.

Постмаркетинговый опыт

Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна - септический шок (включая летальные исходы).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:частота неизвестна - гемолитико-уремический синдром.

Нарушения со стороны нервной системы:частота неизвестна - судороги.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна - ларингоспазм.