Энаблекс - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой, 7,5 мг: круглые, слегка выпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого цвета таблетки; на одной стороне выдавлено "DF" и на другой - "7.5" (для таблеток дозировкой 7,5 мг).

Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой, 15 мг: круглые, слегка выпуклые, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета таблетки; на одной стороне выдавлено "DF" и на другой - "15" (для таблеток дозировкой 15 мг).

Дарифенацин оказывает селективное блокирующее действие на М₃-мускариновые рецепторы (в 9-59 раз избирательнее, чем на другие подтипы мускариновых рецепторов). М₃-мускариновые рецепторы - это основной подтип холинорецепторов, контролирующий сокращение детрузора мочевого пузыря.

В цистометрических исследованиях у пациентов с непроизвольными сокращениями мочевого пузыря на фоне терапии дарифенацином наблюдается увеличение емкости мочевого пузыря за счет повышения порога возникновения неравномерных сокращений и уменьшения частоты неравномерных сокращений детрузора.

При применении препарата в течение 12 месяцев у пациентов с непроизвольными сокращениями мочевого пузыря отмечается уменьшение частоты мочеиспусканий, императивных позывов к мочеиспусканию, эпизодов недержания мочи и увеличение среднего объема мочи при опорожнении мочевого пузыря.

При регулярном применении дарифенацина в дозе 7,5 и 15 мг наблюдается достоверное снижение числа эпизодов недержания мочи (в неделю) через 2 недели после начала терапии, которое поддерживается в течение курса терапии.

При применении дарифенацина так же, как и других М-холиноблокаторов, наблюдается дозозависимое увеличение времени продвижения содержимого по толстому кишечнику и уменьшение слюноотделения.

Доклинические исследования свидетельствуют, что при концентрациях, эквивалентных терапевтическим, дарифенацин не оказывает никакого эффекта на ионные каналы в клетках сердца. Тем не менее в сверх терапевтических концентрациях дарифенацин обладает свойством блокатора разных ионных каналов.

Всасывание

Средняя биодоступность дарифенацин в равновесном состоянии составляет 15% для 7,5 мг и 19% для 15 мг.

После приема внутрь полностью (>98%) абсорбируется, хотя его биодоступность ограничивается вследствие метаболизма при "первом прохождении" через печень. После приема таблеток пролонгированного действия максимальные концентрации в плазме крови (С_max) достигаются приблизительно через 7 часов; равновесное состояние концентраций в плазме достигается на 6 день применения. В равновесном состоянии околопиковые колебания концентрации дарифенацина незначительны (максимальные флуктуационные значения составляют 0,87 для 7,5 мг и 0,76 для 15 мг); таким образом, поддержание терапевтической концентрации в плазме обеспечивается в течение интервала между приемами препарата. Прием пищи не оказывал влияния на фармакокинетические параметры дарифенацина при многократном применении таблеток пролонгированного действия.

Распределение

Дарифенацин является липофильным веществом и связывается с белками плазмы (преимущественно с альфа-1 кислым гликопротеином) на 98%. Объем распределения в равновесном состоянии (V_ss) составляет 163 л.

Биотрансформация/Метаболизм

После приема внутрь дарифенацин интенсивно метаболизируется в печени. Метаболизм осуществляется при участии изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. Три главных пути метаболизма включают моногидроксилирование в дигидробензофурановом кольце; раскрытие дигидробензофуранового кольца; N-дезалкилирование азотистого пирролидина. Начальные продукты гидроксилирования и N-дезалкилирования - главные циркулирующие метаболиты, но ни один из них не играет существенной роли в развитии клинического эффекта дарифенацина.

Вариабельность метаболизма:

у части людей (приблизительно 7% европеоидной расы) наблюдается недостаточная активность изофермента CYP2D6 ("медленные" метаболизаторы).

Метаболизм дарифенацина у "медленных" метаболизаторов будет осуществляться в основном при участии CYP3A4.

Людей с полноценной активностью изофермента CYP2D6 относят к "быстрым" метаболизаторам.

При применении дарифенацина (15 мг один раз в сутки) в равновесном состоянии соотношение значений С_mах и AUC"медленных" метаболизаторов к таковым у "быстрых" составляло 1,9 и 1,7 соответственно.

По данным популяционного анализа результатов фармакокинетических исследований средняя экспозиция в равновесном состоянии у "медленных" метаболизаторов была на 66% выше, чем у "быстрых" метаболизаторов.

Однако учитывая клинический опыт и значительное совпадение между диапазонами экспозиции у двух популяций, коррекции режима дозирования препарата у "медленных" метаболизаторов не требуется.

Элиминация

После приема внутрь у здоровых добровольцев около 60% препарата выделяется с мочой и 40% - с калом. В неизмененном виде экскретируется только 3% препарата. Рассчитанный клиренс дарифенацина составляет 40 л/ч для "быстрых" метаболизаторов и 32 л/ч - для "медленных" метаболизаторов. При регулярном применении период полувыведения дарифенацина составляет приблизительно 13-19 часов.

Пол

Экспозиция дарифенацина у мужчин на 23% ниже, чем у женщин. Поскольку в клинических исследованиях пол пациента не влиял на эффективность и безопасность применения препарата, коррекции режима дозирования в зависимости от пола не требуется.

Пациенты пожилого возраста

По данным популяционного анализа отмечается тенденция к уменьшению клиренса в зависимости от возраста после 60-летнего возраста (на 19% за каждые 10 лет). Поскольку в клинических исследованиях возраст пациента не влиял на эффективность и безопасность применения препарата, коррекции режима дозирования в зависимости от возраста не требуется.

Дети

Фармакокинетические исследования дарифенацина у детей не проводились.

Почечная недостаточность

При применении дарифенацина в дозе 15 мг 1 раз/сут до достижения равновесного состояния у пациентов с различной степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина от 10 до 136 мл/мин) не было выявлено корреляции между почечной функцией и клиренсом дарифенацина.

Печеночная недостаточность

При применении дарифенацина в дозе 15 мг 1 раз/сут до достижения равновесного состояния у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не было выявлено изменений фармакокинетических параметров препарата.

У больных с нарушениями функции печени умеренной степени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отмечается уменьшение связывания препарата с белками плазмы крови. После связывания дарифенацина с белками плазмы рассчитанная величина экспозиции несвязанного дарифенацина у данной категории пациентов была в 4,7 раз выше, чем у лиц с нормальной функции печени.

Гиперактивность мочевого пузыря, проявляющаяся настойчивыми позывами к мочеиспусканию, недержанием мочи и учащенным мочеиспусканием.

-Повышенная чувствительность к дарифенацину или любому другому компоненту препарата;

-задержка мочи;

-замедление опорожнения желудка;

-неконтролируемая закрытоугольная глаукома.

Не рекомендуется назначать Энаблекс пациентам с тяжелым нарушением функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Следует соблюдать осторожность при применении Энаблекса у пациентов:

-с клинически значимым нарушением оттока из мочевого пузыря;

-с риском развития задержки мочи;

-с тяжелыми запорами (2 или менее дефекаций в неделю);

-с обструктивными заболеваниями ЖКТ, например пилоростенозом;

- при риске снижения моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

С осторожностью следует назначать Энаблекс пациентам, получающим лечение по поводу закрытоугольной глаукомы.

Эффективность и безопасность применения дарифенацина у беременных женщин не изучались. Применять препарат при беременности следует только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

В экспериментальных исследованиях отмечалось выделение дарифенацина с грудным молоком. Неизвестно, выделяется ли дарифенацин с грудным молоком у человека. Следует соблюдать осторожность при применении Энаблекса у женщин в период кормления грудью.

Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) при применении препарата были сухость во рту (20,2% для 7,5 мг и 35,0% для 15 мг) и запор (14,8% для 7,5 мг и 21,0% для 15 мг). Отмена терапии препаратом из-за развития данных НЯ была низкой: для сухости во рту 0% (для 7,5 мг) и 0,9% (для 15 мг) случаев, для запора 0,6% и 1,2% случаев соответственно.

В большинстве случаев НЯ были слабо или умеренно выраженными и не требовали отмены терапии. Частота развития серьезных нежелательных явлений при применении дарифенацина в дозах 7,5 мг и 15 мг 1 раз в сутки была сходной с таковой на плацебо. При применении Энаблекса в течение 6 месяцев отмечалось снижение частоты НЯ и случаев отмены терапии препаратом.

Частота развития НЯ, возможно связанных с применением препарата, оценивалась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (< 1/10000). В пределах каждой группы частота НЯ представлена в порядке уменьшения частоты развития НЯ, если частота развития сходная, то - в порядке уменьшения значимости.

Инфекции и инвазии: нечасто - инфекция мочевыводящих путей.

Нарушения психики: нечасто - бессонница, патологическое мышление.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, нечасто - головокружение, дисгевзия, сонливость.

Со стороны органа зрения: часто - синдром "сухого" глаза, нечасто - нарушение зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - повышение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - сухость в носу, нечасто - одышка, кашель, ринит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - запор, сухость во рту; часто - боль в животе, тошнота, диспепсия; нечасто - метеоризм, диарея, язвенный стоматит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто -сыпь, сухость кожи, зуд, гипергидроз.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - задержка мочи, расстройства со стороны мочевыводящих путей, боль в мочевом пузыре.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - эректильная дисфункция, вагинит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто -периферические отеки, астения, отек лица, другие отеки.

Лабораторные данные: нечасто - повышение концентрации АсАТ в плазме крови, повышение концентрации АлАТ в плазме крови.

Травмы, отравления и осложнения процедуры введения: нечасто - случайная травма.

Нежелательные явления по данным постмаркетинговых сообщений

Следующие нежелательные явления были выявлены по данным отдельных постмаркетинговых сообщений: генерализованные реакции гиперчувствительности, отек Квинке с/без обструкции дыхательных путей. Так как сообщения об этих реакциях были добровольными и численность популяции, в которой они возникали, точно неизвестен, частоту их встречаемости оценить трудно (частота неизвестна).

По 7 или 14 шт в блистере.

1 или 2 блистера по 7 таблеток или 1, 2, 4 или 7 блистеров по 14 таблеток вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке.