Эпивир - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, ромбовидной формы, серого цвета с гравировкой “GXEJ7” на одной стороне.

Механизм действия

Эпивир является высокоэффективным избирательным ингибитором репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2 invitro.Также активен в отношении штаммов ВИЧ, устойчивых к зидовудину. Внутри клеток ламивудин метаболизируется до 5'-трифосфата (активная форма), период полувыведения которого из клеток составляет 16-19 ч. Ламивудина-3'-трифосфат в незначительной степени ингибирует РНК- и ДНК-зависимую обратную транскриптазу ВИЧ. Основной механизм его действия - блокирование синтеза растущей цепи ДНК в процессе обратной транскрипции ВИЧ. Показано, что ламивудин оказывает аддитивное или синергическое действие по отношению к другим антиретровирусным препаратам, прежде всего к зидовудину, угнетая репликацию ВИЧ в культуре клеток.

Ламивудин не нарушает нормальный клеточный метаболизм ДНК и не оказывает существенного влияния на содержание ядерной и митохондриальной ДНК в клетках млекопитающих.

В исследованиях invitroламивудин оказывает слабое цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, а также на лимфоцитарные и моноцитарно-макрофагальные клеточные линии и ряд других стволовых клеток костного мозга. Таким образом, invitroламивудин обладает высоким терапевтическим индексом.

Фармакодинамические эффекты

Одна из причин развития резистентности ВИЧ-1 к ламивудину - появление изменений в кодоне M184Vвирусного генома, который тесно связан с активным центром обратной транскриптазы ВИЧ. Штаммы ВИЧ-1 с мутациями M184Vмогут появляться как invitro, так и в организме пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, включающую ламивудин. Такие штаммы вируса характеризуются сниженной чувствительностью к ламивудину и слабой способностью к репликации invitro. Invitroштаммы ВИЧ, устойчивые к зидовудину, могут приобрести к нему чувствительность в случае одновременного развития резистентности к ламивудину. Клиническая значимость этого явления не установлена.

Мутации в кодоне M184Vприводят к возникновению перекрестной резистентности ВИЧ только к препаратам из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Зидовудин и ставудин сохраняют свою активность в отношении штаммов ВИЧ-1, резистентных к ламивудину. Абакавир сохраняет антиретровирусную активность в отношении штаммов ВИЧ-1, имеющих M184Vмутацию, резистентных к ламивудину. У штаммов ВИЧ с M184Vмутациями определяется не более чем 4-х кратное снижение чувствительности к диданозину и залцитабину; клиническое значение этого явления не установлено. Тесты на чувствительность ВИЧ к различным антиретровирусным препаратам invitroне были стандартизованы и поэтому на их результаты могут влиять различные методологические факторы.

Согласно данным клинических исследований, применение ламивудина в комбинации с зидовудином уменьшает вирусную нагрузку ВИЧ-1 в крови и увеличивает содержание СИ4-лимфоцитов. Установлено, что ламивудин в комбинации с зидовудином или с зидовудином и другими препаратами значительно снижает риск прогрессирования ВИЧ-инфекции и летального исхода. У штаммов ВИЧ, выделенных от пациентов, получавших ламивудин, отмечалось снижение чувствительности к ламивудину invitro. Комбинированная терапия ламивудином и зидовудином у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, задерживает появление резистентных к зидовудину штаммов ВИЧ. Ламивудин получил широкое распространение как компонент комбинированной антиретровирусной терапии в сочетании с другими нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы или препаратами из других групп (ингибиторы протеазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы).

Показано, что комбинированная антиретровирусная терапия, включающая ламивудин, эффективна в отношении штамов ВИЧ с мутациями в кодоне Ml84V.

Чтобы установить взаимосвязь между чувствительностью ВИЧ к ламивудину invitroи клиническим эффектом терапии, требуются дополнительные исследования.

Всасывание

Ламивудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность ламивудина у взрослых после приема внутрь обычно составляет 80-85%. Среднее время (t_max) достижения максимальных концентраций (С_mах) ламивудина в сыворотке составляет около 1 часа. При назначении ламивудина в терапевтических дозах (4 мг/кг/сутки в 2 приема с интервалом в 12 часов) С_mах составляет 1-1,9 мкг/мл.

Прием ламивудина вместе с пищей вызывал увеличение t_maxи снижение С_mах (до 47%), однако, не влиял на общую степень абсорбции (рассчитанную на основании кривой AUC"концентрация-время"), поэтому при приеме ламивудина с пищей коррекции дозы не требуется.

Две таблетки по 150 мг Эпивир® биоэквивалентны по показателям площади под кривой "концентрация-время" (AUC∞), C_maxи t_maxодной таблетке Эпивир®, содержащей 300 мг действующего вещества.

Распределение и связывание с белками плазмы крови

При внутривенном введении ламивудина объем распределения составляет в среднем 1,3 л/кг, а период полувыведения - 5-7 часов.

В терапевтическом диапазоне доз ламивудин имеет линейную фармакокинетику и в незначительной степени связывается с белками плазмы.

Установлено, что ламивудин проникает в центральную нервную систему (ЦНС) и в спинномозговую жидкость. Через 2-4 часа после приема внутрь соотношение концентраций ламивудина в ликворе и сыворотке составляло приблизительно 0,12.

Метаболизм и выведение

В среднем системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/кг/ч. Ламивудин выводится преимущественно почками (более 70%) путем активной канальцевой секреции (система транспорта органических катионов), а также посредством метаболизма в печени (менее 10%).

Активная форма ламивудина, внутриклеточный ламивудина трифосфат, имеет более длительный период полувыведения из клеток (16-19 часов) по сравнению с периодом полувыведения его из плазмы (5-7 часов). Имеются данные о том, что фармакокинетические параметры ламивудина при приеме в дозе 300 мг 1 раз в сутки в равновесном состоянии эквивалентны таковым при приеме в дозе 150 мг 2 раза в сутки по показателям площади под кривой "концентрация-время" на протяжении 24 ч (AUC₂₄) и С_mах для внутриклеточного трифосфата.

Вероятность неблагоприятного взаимодействия ламивудина с другими препаратами очень мала вследствие ограниченного метаболизма в печени, незначительной степени связывания с белками плазмы и почти полного выведения почками ламивудина в неизмененном виде.

Особые группы пациентов

Дети

В целом, фармакокинетика ламивудина у детей сходна с таковой у взрослых. Однако, абсолютная биодоступность (примерно 55-65%) была снижена у детей младше 12 лет. В дополнение, показатели системного клиренса выше у детей младшего возраста и снижаются по мере роста, достигая уровня взрослых пациентов к 12-летнему возрасту. Последние исследования показали, что степень воздействия препарата у детей от 2 до 6 лет может быть снижена на 30% по сравнению с другими возрастными категориями. Данные, доступные в настоящее время, свидетельствуют о том, что ламивудин не менее эффективен у детей.

Данных по фармакокинетике препарата у детей в возрасте младше 3 месяцев недостаточно. У новорожденных на первой неделе жизни вследствие незрелости выделительной функции почек и непостоянства показателей абсорбции, клиренс ламивудина при приеме внутрь снижен по сравнению с детьми от 3 мес. до 12 лет.

Пациенты пожилого возраста

Данные по фармакокинетике ламивудина у пациентов старше 65 лет отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек концентрация ламивудина в плазме повышена, так как его выведение из организма замедлено. Больным с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу препарата Эпивир® необходимо снижать.

Пациенты с нарушением функции печени

Данные о применении ламивудина у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью свидетельствуют о том, что нарушение функции печени существенно не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Беременность

Фармакокинетика ламивудина у беременных не отличается от таковой у небеременных. Исследования показали, что ламивудин проникает через плаценту. Концентрация ламивудина в сыворотке новорожденных в момент рождения такая же, как в сыворотке матери и в крови из пуповины.

Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии взрослых и пациентов детского возраста.

- Повышенная чувствительность к ламивудину или любому другому компоненту препарата.

- Не рекомендуется для применения у детей до 12 лет или имеющих массу тела менее 30 кг.

Беременность

Данных о безопасности ламивудина во время беременности в настоящее время недостаточно. Исследования показали, что ламивудин проникает через плаценту.

Ламивудин следует применять при беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Хотя результаты экспериментов на животных не всегда можно экстраполировать на человека, данные исследований на кроликах свидетельствуют о возможном риске спонтанного аборта на ранних сроках беременности.

Лактация

По мнению экспертов всем ВИЧ-инфицированным женщинам следует по возможности отказаться от кормления грудью во избежание передачи вируса ребенку через грудное молоко. После приема внутрь ламивудин выделяется с грудным молоком; при этом концентрация его в грудном молоке практически не отличается от его концентрации в сыворотке (1-8 мкг / мл). Поскольку ВИЧ и ламивудин проникают в грудное молоко, женщинам, принимающим ламивудин, не рекомендуется кормить ребенка грудью.

Описанные ниже нежелательные реакции отмечались при лечении ВИЧ-инфекции ламивудином, как в качестве монотерапии, так и при его сочетанном применении с другими антиретровирусными препаратами. Однако, в отношении многих нежелательных реакций неясно, вызваны ли они лекарственными препаратами или являются осложнениями собственно ВИЧ-инфекции.

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в зависимости от анатомо­физиологической классификации и частоты встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1 000 и <1/100), редко (>1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и постмаркетингового наблюдения.

Таблица 1. Частота встречаемости нежелательных явлений

Со стороны кроветворной и лимфатической системы

Нечасто: нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Очень редко:истинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны обмена веществ

Часто: повышение концентрации молочной кислоты в крови.

Редко: лактоацидоз, перераспределение/накопление подкожно-жировой клетчатки.

Частота развития зависит от множества факторов, в т.ч., от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Очень редко:парестезии.

Описаны случаи развития периферической нейропатии, однако связь этого осложнения с терапией препаратом Эпивир® не доказана.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, рвота, боли в верхних отделах живота, диарея.

Редко: панкреатит, хотя связь этого осложнения с терапией ламивудином не доказана, повышение активности сывороточной амилазы.

Со стороны гепатобилиарной системы

Нечасто: транзиторное повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, ACT).

Со стороны колеи и подкожно-жировой клетчатки

Часто: сыпь, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

Часто: артралгия, мышечные нарушения.

Редко: рабдомиолиз.

Общие и местные реакции

Часто: чувство усталости, недомогание, лихорадка.

По 30 таблеток во флакон из полиэтилена высокой плотности, укупоренный крышкой с устройством, защищающим от вскрытия флакона детьми и контролем первого вскрытия. Флакон вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

При температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.