Лекарственная форма
раствор для приема внутрьСостав
СОСТАВ на 1 мл
Компоненты | Количество, мг |
Действующее вещество: | |
Ламивудин | 10,00 |
Вспомогательные вещества: | |
Сахароза | 200,00 |
Пропиленгликоль | 20,00 |
Метилпарагидроксибензоат | 1,50 |
Пропилпарагидроксибензоат | 0,18 |
Ароматизатор клубничный | 0,80 |
Ароматизатор банановый | 0,60 |
Натрия цитрат | 11,00 |
Лимонная кислота | 1,00 |
Кислота хлористоводородная | до pH 6,0 |
Раствор натрия гидроксида | до pH 6,0 |
Вода очищенная | до 1,0 мл |
Примечание: количество субстанции ламивудина может быть скорректировано в зависимости от чистоты, чтобы обеспечить 10 мг ламивудина в 1 мл.
Описание
Прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета со слабым фруктовым запахом.
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусное [ВИЧ] средствоАТХ
J.05.A.F.05 Ламивудин
Фармакодинамика
Механизм действия
Ламивудин является мощным селективным ингибитором репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2 invitro.Ламивудин также активен в отношении штаммов ВИЧ, устойчивых к зидовудину. Внутри клеток ламивудин метаболизируется до 5'-трифосфата (активная форма), период полувыведения которого из клеток составляет 16-19 часов.
Ламивудина-5'-трифосфат в незначительной степени ингибирует РНК- и ДНК-зависимую обратную транскриптазу (ОТ) ВИЧ.
Основной механизм действия ламивудина- блокирование синтеза растущей цени ДНК в процессе обратной транскрипции ВИЧ. Не отмечалось антагонистических эффектов invitroпри одновременном применении ламивудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, невирапин, залцитабин и зидовудин).
Ламивудин не нарушает нормальный клеточный метаболизм ДНК и не оказывает существенного влияния на содержание ядерной и митохондриальной ДНК в клетках млекопитающих.
В исследованиях invitroламивудин оказывает слабое цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, а также на лимфоцитарные и моноцитарно-макрофагальные клеточные линии и ряд других стволовых клеток костного мозга. Таким образом, invitroламивудин обладает широким терапевтическим индексом.
Фармакодинамические эффекты
Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в кодоне M184V. расположенном близко к активному центру вирусной ОТ. Эта мутация наблюдается как в условиях invitro.так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которым проводилась комбинированная терапия, включающая ламивудин. При мутации в кодоне M184Vзначительно снижается чувствительность к ламивудину и существенно уменьшается способность вируса к репликации но данным исследований invitro.В исследованиях invitroустановлено, что резистентные к зидовудину изоляты вируса могут становиться восприимчивыми к его действию, если уэтих изолятов одновременно разовьется резистентность к ламивудину. Однако клиническое значение подобных изменений до настоящего времени окончательно не определено. Мутация M184Vприводит к возникновению перекрестной резистентности ВИЧ только к препаратам из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ). Зидовудин и ставу дин сохраняют свою активность в отношении штаммов ВИЧ-1. резистентных к ламивудину.
Абакавир сохраняет антиретровирусную активность в отношении штаммов ВИЧ-1, имеющих M184Vмутацию, резистентных к ламивудину. У штаммов ВИЧ с M184Vмутациями определяется не более чем 4-кратное снижение чувствительности к диданозину и залцитабину; клиническое значение этих явлений не установлено. Тесты на чувствительность ВИЧ к различным антиретровирусным препаратам invitroне были стандартизованы, поэтому на их результаты могут влиять различные методологические факторы.
В клинических исследованиях применение комбинации ламивудина и зидовудина приводило к снижению ВИЧ-1 в крови и увеличению содержания CD4 клеток. По данным клинических исследований установлено, что ламивудин в комбинации с зидовудином или с зидовудином и другими препаратами значительно снижает риск прогрессирования ВИЧ-инфекции и летального исхода.
У штаммов ВИЧ, выделенных от пациентов, получавших ламивудин, отмечалось снижение чувствительности к ламивудину invitro.
Результаты клинических исследований показали, что комбинированная терапия ламивудином и зидовудином у пациентов, ранее не получавшихантиретровирусную терапию, задерживает появление резистентных к зидовудину штаммов ВИЧ. Ламивудин получил широкое распространение как компонент комбинированной антиретровирусной терапии в сочетании с другими НИОТ или препаратами из других групп (ингибиторы протеазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы).
Показано, что комбинированная антиретровирусная терапия, включающая ламивудин, эффективна в отношении штаммов ВИЧ с мутациями в кодоне M184V, а также у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.
Проводятся исследования по установлению взаимосвязи между чувствительностью ВИЧ к ламивудину invitroи клиническим аффектом терапии.
Фармакокинетика
Всасывание
Ламивудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта.
Биодоступность ламивудина у взрослых после приема внутрь обычно составляет 80-85 %. После приема внутрь среднее время (tmax) достижения максимальных концентраций (Сmax) ламивудина в сыворотке крови составляет около 1 часа. При назначении ламивудина в терапевтических дозах (4 мг/кг/сутки в 2 приема с интервалом в 12 часов) Сmax составляет 1-1,9 мкг/мл.
Прием ламивудина вместе с пищей вызывает увеличение Tmax и снижение Сmaх (до 47 %), однако не влияет на общую степень абсорбции (рассчитанную на основании AUC - площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время"). Поэтому при приеме ламивудина с пищей коррекции дозы не требуется.
Распределение и связывание с белками плазмы крови
При внутривенном введении ламивудина объем распределения составляет в среднем 1.3 л/кг, а период полувыведения - в среднем 5-7 часов.
Ламивудин имеет линейную фармакокинетику при использовании в терапевтических дозах и ограниченно связывается с альбумином плазмы крови (в исследованиях invitroс сывороточным альбумином связывалось <16-36% количества препарата).
Установлено, что ламивудин проникает в центральную нервную систему (ЦНС) и спинномозговую жидкость. Через 2-4 часа после перорального приема соотношение концентраций ламивудина в ликворе и сыворотке крови составляло приблизительно 0,12. Истинная степень проникновения, а также связь с клиническойэффективностью неизвестны.
Метаболизм и выведение
В среднем системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/кг/ч. Ламивудин выводится преимущественно почками (более 70 %) путем активной канальцевой секреции (система транспорта органических катионов), а также незначительно посредством метаболизма в печени (менее 10 %).
Активная форма ламивудина, внутриклеточный ламивудина трифосфат, имеет более длительный период полувыведения из клеток (16-19 часов) по сравнению с периодом полувыведения его из плазмы крови (5-7 часов). Согласно данным, полученным от 60 взрослых здоровых добровольцев, фармакокинетические параметры ламивудина при приеме в дозе 300 мг 1 раз в сутки в равновесном состоянии эквивалентны таковым при приеме в дозе 150 мг 2 раза в сутки по показателям AUC24 и Сmах для ламивудина трифосфата. Вероятность неблагоприятного взаимодействия ламивудина с другими препаратами очень мала вследствие ограниченного метаболизма, незначительной степени связывания с белками плазмы крови и почти полного выведения почками ламивудина в неизмененном виде.
Особые группы пациентов
Дети
Абсолютная биодоступность ламивудина (примерно 58-66 %) была ниже и более изменчивой у детей младше 12 лет. В связи с указанными различиями рекомендуемая доза ламивудина для детей (старше 3 месяцев и массой тела менее 30 кг) составляет 4 мг/кг 2 раза в сутки. Фармакокинетические исследования ламивудина в форме раствора для приема внутрь и таблеток, покрытых пленочной оболочкой, у детей показали, что прием препарата 1 раз в сутки эквивалентен по показателю AUC0-24приему препарата 2 раза в сутки в той же общей су точной дозе.
Данных по фармакокинетике препарата у детей в возрасте младше 3 месяцев недостаточно. У новорожденных на первой неделе жизни вследствие незрелости выделительной функции почек и непостоянства показателей абсорбции клиренс ламивудина при приеме внутрь снижен по сравнению с детьми более старшего возраста. Таким образом, для достижения одинакового эффекта у взрослых н детей рекомендованная доза для новорожденных составляет 2 мг/кг 2 раза в сутки. Данные по применению препарата у новорожденных старше 1 недели отсутствуют.
У детей при приеме препарата в форме таблеток были получены более высокие значения AUC∞и Сmax ламивудина в плазме крови по сравнению со значениями, полученными при приеме препарата в форме раствора для приема внутрь. У детей, получавших ламивудин в форме раствора для приема внутрь в соответствии с рекомендованным режимом дозирования, была достигнута экспозиция ламивудина в плазме крови, значения которой находились в диапазоне, полученном у взрослых.
У детей, принимавших ламивудин в форме таблеток в соответствии с рекомендованным режимом дозирования, экспозиция ламивудина в плазме крови была выше, чем у детей, получавших ламивудин в форме раствора для приема внутрь, поскольку в форме таблеток пациенты получают более высокие дозы в пересчете на мг/кг массы тела, и ламивудин в форме таблеток характеризуется более высокой биодоступностью.
Пациенты пожилого возраста
Данные по фармакокинетике ламивудина у пациентов старше 65 лет отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек концентрация ламивудина в плазме крови повышена, так как его выведение из организма замедлено. Пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу препарата Эпивир® необходимо снижать.
Пациенты с нарушением функции печени
Данные о применении ламивудина у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени свидетельствуют о том, что нарушение функции печени существенно не влияет на фармакокинетику ламивудина.
Беременность
Фармакокинетика ламивудина при беременности не отличается от его фармакокинетики у небеременных.
Исследования показали, что ламивудин пассивно проникает через плаценту. Концентрация ламивудина в сыворотке крови новорожденных в момент рождения такая же, как в сыворотке крови матери и пуповинной крови.
Показания
Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии взрослых и детей.
Противопоказания
Противопоказания:- Повышенная чувствительность к ламивудину или любому другому компоненту препарата.
- Возраст младше 3 месяцев вследствие того, что данные по применению препарата в этой возрастной группе ограничены.
С осторожностью
Следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью; панкреатитом (в т.ч. в анамнезе); периферической нейропатией; в период беременности и лактации.
Беременность и лактация
Беременность
Исследования показали, что ламивудин проникает через плаценту. Ламивудин следует применять при беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Хотя результаты экспериментов на животных не всегда можно экстраполировать на человека, данные исследований на кроликах свидетельствуют о возможном риске спонтанного аборта на ранних сроках беременности. У новорожденных и детей грудного возраста, матери которых во время беременности и родов принимали препараты из группы нуклеозидных ингибиторов ОТ ВИЧ, описаны случаи незначительного транзиторного повышения концентрации лактата в плазме крови, возможно вследствие митохондриальных нарушений. Клиническая значимость этого повышения в настоящее время не установлена. Кроме того, имеются отдельные сообщения о редких случаях задержки развития, судорожных припадках и других неврологических нарушениях (например, увеличение тонуса мышц). Однако причинно-следственная связь этих нарушений с приемом нуклеозидных ингибиторов ОТ ВИЧ во время внутриутробного и послеродового периодов не установлена. Эти данные не отменяют рекомендации по проведению антиретровирусной терапии во время беременности для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.
Период грудного вскармливания
Специалисты не рекомендуют ВИЧ- инфицированным пациенткам грудное вскармливание, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции ребенку. Поскольку ламивудин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.
Побочные эффекты
Описанные ниже нежелательные реакции отмечались при лечении ВИЧ-инфекции ламивудином, как в качестве монотерапии, так и при его сочетанном применении с другими антиретровирусными препаратами. Однако, в отношении многих нежелательных реакций неясно, вызваны ли они лекарственными препаратами или являются осложнениями собственно ВИЧ- инфекции.
Использована следующая классификация нежелательных реакций в зависимости от частоты встречаемости: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000).
Со стороны органов кроветворения
Нечасто: нейтропения, анемия, тромбоцитопения.
Очень редко: истинная эритроцитарная аплазия.
Со стороны обмена веществ
Часто: повышение концентрации молочной кислоты в сыворотке.
Редко: лактоацидоз; перераспределение/накопление подкожно-жировой клетчатки; частота развития зависит от множества факторов, в том числе от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов.
Со стороны нервной системы
Часто: головная боль, бессонница.
Очень редко: парестезии; описаны случаи развития периферической нейропатии.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: тошнота, рвота, боли в верхних отделах живота и спастические боли в животе, диарея.
Редко: панкреатит: повышение активности сывороточной амилазы.
Со стороны гепатобилиарной системы
Нечасто: транзиторное повышение активности печеночных ферментов (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы ACT)).
Редко: гепатит.
Со стороны кожи и ее производных
Часто: сыпь, алопеция.
Редко: ангионевротический отек.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Часто: артралгия, мышечные нарушения.
Редко: рабдомиолиз.
Со стороны дыхательной системы и органов средостения
Часто: кашель, назальные симптомы.
Прочие
Часто: чувство усталости, недомогание, лихорадка. Сообщалось о случаях остеонекроза у пациентов с такими факторами риска, как поздние стадии ВИЧ-инфекции или длительная комбинированная антиретровирусная терапия (частота встречаемости неизвестна).
Применение комбинированной APTбыло ассоциировано с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной APТ могут возникнуть воспалительные реакции на бессимптомные или резидуальные оппортунистические инфекции. Также были зарегистрированы случаиаутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса), происходящих в условиях иммунной реактивации, однако представленные сроки проявления заболевания являются более разнообразными, и эти явления могут возникать через много месяцев после начала терапии.
Форма выпуска/дозировка
Раствор для приема внутрь, 10 мг/мл.Упаковка
По 240 мл препарата во флаконе из полиэтилена высокой плотности с навинчивающимся колпачком, оснащённым защитой от вскрытия детьми. По одному флакону вместе с адаптером, дозирующим шприцем и инструкцией по применению в картонной пачке.
Условия хранения
При температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года
После вскрытия флакона: 30 дней при температуре не выше 25 °С.
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
П N015941/01Дата регистрации
22.07.2009 / 23.11.2012Дата окончания действия
БессрочныйДата обновления информации
13.09.2016