Эрфлюсал - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Ингалятор: цветное устройство, содержащее алюминиевую блистерную ленту.

Препарат: однородный порошок белого цвета без образования агломератов.

Препарат Эрфлюсал^® - комбинированный препарат, содержит салметерол и флутиказона пропионат, которые обладают различными механизмами действия.

Салметерол (селективный β₂-адреномиметик) предотвращает возникновение бронхоспазма, флутиказона пропионат (ингаляционный глюкокортикостероид) улучшает легочную функцию и предотвращает обострения заболевания. По причине более удобного режима дозирования препарат Эрфлюсал^® может быть альтернативой для пациентов, которые одновременно получают агонист β₂-адренорецепторов и ингаляционный глюкокортикостероид (ГКС) из разных ингаляторов.

Салметерол - селективный длительно действующий (до 12 ч) агонист β₂-адренорецепторов, имеющий длинную боковую цепь, которая связывается с наружным доменом рецептора. Обеспечивает защиту от индуцируемой гистамином бронхоконстрикции и более длительную бронходилатацию (продолжительностью не менее 12 ч), по сравнению с агонистами β₂-адренорецепторов короткого действия. Начало бронхолитического эффекта отмечается в течение 10-20 мин. Исследования in vitro показали, что салметерол является сильным и длительно действующим ингибитором высвобождения из легочной ткани человека медиаторов тучных клеток, таких как гистамин, лейкотриены и простагландин D₂. Салметерол угнетает раннюю и позднюю фазы ответа на ингаляционные аллергены. Ингибирование поздней фазы сохраняется более 30 ч после введения одной дозы, т.е. в то время, когда бронходилатирующий эффект уже отсутствует. Однократное введение салметерола ослабляет гиперреактивность бронхиального дерева. Это свидетельствует о том, что салметерол помимо бронходилатирующей активности обладает дополнительным действием, не связанным с расширением бронхов, клиническая значимость которого окончательно не установлена. Этот механизм действия отличается от противовоспалительного эффекта ГКС. В терапевтических дозах салметерол не оказывает действия на сердечно-сосудистую систему.

Флутиказона пропионат относится к группе ГКС для местного применения и при ингаляционном введении в рекомендуемых дозах оказывает выраженное противовоспалительное и противоаллергическое действие в легких, что приводит к уменьшению клинической симптоматики и снижению частоты обострения заболеваний, сопровождающихся обструкцией дыхательных путей. Восстанавливает реакцию пациента на бронходилататоры, позволяя уменьшить частоту их применения. Действие флутиказона пропионата не сопровождается побочными реакциями, характерными для системных ГКС. При длительном применении ингаляционного флутиказона пропионата в максимально рекомендуемых дозах суточная секреция гормонов коры надпочечников сохраняется в пределах нормы как у взрослых, так и у детей. После перевода пациентов, получающих другие ингаляционные ГКС, на прием флутиказона пропионата суточная секреция гормонов коры надпочечников постепенно улучшается, несмотря на предшествующее и текущее периодическое применение стероидов для приема внутрь. Это свидетельствует о восстановлении функции надпочечников на фоне ингаляционного применения флутиказона пропионата. При длительном применении флутиказона пропионата резервная функция коры надпочечников также остается в пределах нормы, о чем свидетельствует нормальное увеличение выработки кортизола в ответ на соответствующую стимуляцию (необходимо учитывать, что остаточное снижение адреналового резерва, вызванного предшествующей терапией, может сохраняться в течение длительного времени).

При одновременном совместном ингаляционном введении салметерол и флутиказона пропионат не влияют на фармакокинетику друг друга, поэтому фармакокинетические характеристики каждого компонента препарата Эрфлюсал^® можно рассматривать по отдельности.

Всасывание

Салметерол действует местно в легочной ткани, поэтому его содержание в плазме крови не коррелирует с терапевтическим эффектом. Данные о его фармакокинетике весьма ограничены вследствие особенностей введения: при ингаляции в терапевтических дозах его максимальная концентрация (С_max) в плазме крови крайне низка (около 200 мг/мл и ниже). После многократных ингаляций салметерола в крови удается обнаружить гидроксинафтоевую кислоту, равновесные концентрации которой составляют около 10 нг/мл. Эти концентрации в 1000 раз ниже равновесных концентраций, наблюдавшихся в исследованиях токсичности. Не наблюдалось неблагоприятного воздействия при длительном регулярном применении препарата (в течение более 12 месяцев) у пациентов с обструкцией дыхательных путей. Абсолютная биодоступность ингаляционного флутиказона пропионата у здоровых людей составляет, в зависимости от используемого ингалятора, 5-11% от номинальной дозы. У пациентов с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) наблюдаются более низкие концентрации флутиказона пропионата в плазме крови. Системная абсорбция происходит преимущественно через легкие, причем вначале она более быстрая, затем замедляется. Оставшаяся часть дозы может проглатываться, однако ее системное действие минимально вследствие низкой растворимости флутиказона пропионата в воде и пресистемного метаболизма. При приеме внутрь биодоступность составляет менее 1%. По мере увеличения ингаляционной дозы наблюдается линейное увеличение концентрации флутиказона пропионата в плазме крови.

Распределение

Нет данных о распределении салметерола. Флутиказона пропионат имеет большой объем распределения в равновесном состоянии (около 300 л) и обладает сравнительно высокой степенью связывания с белками плазмы (91%).

Метаболизм

Результаты исследования in vitro показали, что салметерол экстенсивно метаболизируется под действием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450 до α-гидроксисалметерола путем алифатического окисления. При исследовании с повторным дозированием салметерола и эритромицина у здоровых добровольцев отсутствовали клинически значимые изменения фармакодинамических эффектов при приеме 500 мг эритромицина 3 раза в сутки. Однако исследование взаимодействия салметерола и кетоконазола показало значительное увеличение концентрации салметерола в плазме крови (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами", "Особые указания"). Флутиказона пропионат быстро элиминируется из крови, главным образом, в результате метаболизма под действием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450 до неактивного карбоксильного метаболита. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 и флутиказона пропионата, поскольку в таких ситуациях возможно повышение содержания последнего в плазме крови (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Выведение

Нет данных относительно выведения салметерола. Распределение флутиказона пропионата характеризуется быстрым клиренсом из плазмы (1150 мл/мин) и конечным периодом полувыведения равным примерно 8 ч. Почечный клиренс неизмененного флутиказона пропионата ничтожно мал (<0,2%), в виде метаболита почками выводится менее 5% дозы. Основная часть выводится через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) в виде метаболитов или в неизмененном виде.

- у пациентов с недостаточным контролем заболевания на фоне постоянной монотерапии ингаляционными ГКС при периодическом использовании β₂-адреномиметика короткого действия;

- у пациентов с адекватным контролем заболевания на фоне терапии ингаляционным ГКС и β₂-адреномиметиком длительного действия;

- в качестве стартовой поддерживающей терапии у пациентов с персистирующей бронхиальной астмой (ежедневное возникновение симптомов или потребность в ежедневном использовании средств для быстрого купирования симптомов) при наличии показаний к назначению ГКС для достижения контроля над заболеванием.

Препарат Эрфлюсал^® предназначен для поддерживающей терапии ХОБЛ со значением объема форсированного выдоха (ОФВ₁) <60% от должных величин (до ингаляции бронходилататора) и повторными обострениями в анамнезе, если у пациентов выраженные симптомы заболевания сохраняются, несмотря на регулярную терапию бронходилататорами.

- Повышенная чувствительность к салметеролу, флутиказону или другим компонентам препарата;

- детский возраст до 12 лет.

Препарат Эрфлюсал^® следует применять с осторожностью у лиц с аллергической реакцией на лактозу и молочный белок в анамнезе, так как остаточные количества белка могут входить в состав лактозы.

При исследованиях взаимодействия лекарственных препаратов было обнаружено, что применение кетоконазола в качестве сопутствующей системной терапии повышает концентрацию салметерола в крови. Это может приводить к удлинению интервала QTc на электрокардиограмме. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазола) и салметерола. Ритонавир повышает концентрацию флутиказона пропионата в крови, что может приводить к системным эффектам ГКС. Поэтому рекомендуется избегать совместного применения флутиказона пропионата и ритонавира, за исключением случаев, когда потенциальная польза для пациента превышает риск, связанный с системными эффектами ГКС.

Беременность

Данные о применении препарата у беременных женщин ограничены. Применение во время беременности допустимо только в случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

В ретроспективном эпидемиологическом исследовании не было выявлено повышения риска развития серьезных врожденных пороков развития после воздействия на плод флутиказона пропионата на протяжении первого триместра беременности по сравнению с другими ингаляционными ГКС.

При проведении исследований репродуктивной токсичности препарата у животных с введением как каждого компонента в отдельности, так и комбинации, было выявлено влияние на плод избыточных системных концентраций активного β₂-адреномиметика и ГКС.

Обширный опыт клинического применения препаратов данного класса свидетельствует, что при использовании препаратов в терапевтических дозах данные эффекты не являются клинически значимыми.

Период грудного вскармливания

Концентрация салметерола и флутиказона пропионата в плазме крови после вдыхания препарата в терапевтических дозах крайне низка, поэтому их концентрация в грудном молоке должна быть такой же низкой. Это подтверждается исследованиями на животных, в молоке которых определялись низкие концентрации препарата. Соответствующие данные при применении препарата у человека отсутствуют. Применение препарата в период грудного вскармливания целесообразно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Препарат Эрфлюсал^® содержит салметерол и флутиказона пропионат, поэтому следует ожидать, что он может вызывать нежелательные реакции, характерные для указанных компонентов. Профиль нежелательных реакций препарата Эрфлюсал^® не отличается от профиля нежелательных реакций его действующих веществ.

По данным всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000); частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Данные клинических исследований

Инфекционные и паразитарные заболевания

часто: кандидоз ротовой полости и глотки, пневмония (у пациентов с ХОБЛ), бронхит;

редко: кандидоз пищевода.

Нарушения со стороны иммунной системы

нечасто: кожные реакции гиперчувствительности, одышка;

редко: анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

нечасто: гипергликемия;

очень редко: гипокалиемия.

Нарушения психики

нечасто: тревожность, нарушения сна;

редко: изменения поведения, включая гиперактивность и раздражительность (особенно у детей);

частота неизвестна: депрессия, агрессивное поведение (особенно у детей), беспокойство.

Нарушения со стороны нервной системы

очень часто: головная боль; нечасто: тремор.

Нарушения со стороны органа зрения

нечасто: катаракта;

редко: глаукома.

Нарушения со стороны сердца

нечасто: ощущение сердцебиения, тахикардия, фибрилляция предсердий, стенокардия напряжения;

редко: аритмия, включая желудочковую экстрасистолию, наджелудочковую тахикардию и экстрасистолию.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

очень часто: назофарингит;

нечасто: раздражение слизистой оболочки глотки;

часто: першение в горле, охриплость голоса/дисфония, синусит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

часто: кровоподтеки.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

часто: травматические переломы, мышечный спазм, артралгия, миалгия.

Данные пострегистрационных наблюдений

Нарушения со стороны иммунной системы

редко: ангионевротический отек (главным образом, отек лица и ротоглотки), бронхоспазм.

Нарушения со стороны эндокринной системы

редко: синдром Иценко-Кушинга, кушингоидные симптомы, угнетение функции надпочечников, задержка роста у детей и подростков, снижение минеральной плотности костной ткани.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

редко: парадоксальный бронхоспазм.

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.