Эвиана - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, круглые, двояковыпуклые, на одной стороне гравировка "NOVO291", на другой - символ компании (бык Апис).

Эстрадиол: синтетический 17β-эстрадиол, идентичный вырабатываемому яичниками женщины эндогенному эстрадиолу, устраняет дефицит эстрогенов у женщин в постменопаузе и смягчает симптомы менопаузы, а также предотвращает снижение костной массы в период менопаузы или овариоэктомии.

Норэтистерон: поскольку эстрогены стимулируют рост эндометрия, то прием исключительно эстрогенов увеличивает риск гиперплазии эндометрия и рака эндометрия.

Добавление прогестагена существенно снижает индуцированный эстрогеном риск гиперплазии эндометрия у женщин, не подвергавшихся гистерэктомии.

Ослабление симптомов менопаузы происходит в первые недели лечения. На третьей неделе приема препарата средняя частота умеренных и выраженных приливов была достоверно ниже (р<0,001) в группе пациенток, получавших 0,5 мг эстрадиола, статистически по сравнению с таковой в группе плацебо. Это снижение сохранялось вплоть до окончания исследования (24 недели).

Препарат Эвиана® - комбинированный препарат для ЗГТ, содержащий 17β-эстрадиол и норэтистерон (в виде ацетата), который предупреждает развитие регулярных кровотечений отмены, связанных с проведением циклической или последовательной ЗГТ. У 89% женщин развитие аменореи (отсутствие кровотечения и мажущих кровянистых выделений) отмечалось через шесть месяцев после начала лечения. В первые шесть месяцев лечения кровотечение и/или мажущие кровянистые выделения могут наблюдаться у 11-15% женщин.

Известно, что комбинированная терапия эстрогенами и прогестероном повышает плотность маммографического изображения, что может оказывать негативное влияние на радиологическое исследование для выявления рака молочной железы. Через шесть месяцев после начала лечения приема препарата Эвиана® повышения плотности молочной железы при маммографическом исследовании не наблюдалось.

Дефицит эстрогенов в период менопаузы связывают со снижением минеральной плотности костей. Действие эстрогенов на минеральную плотность костей зависит от дозы. Считается, что этот эффект сохраняется до тех пор, пока продолжается лечение. После прекращения ЗГТ происходит снижение костной массы в такой же степени, как и у женщин, не проходивших лечение.

Исследования показывают, что широко распространенное применение ЗГТ одними эстрогенами или в сочетании с прогестагеном, назначаемое преимущественно здоровым женщинам, снижает риск переломов тазобедренного сустава, позвоночника и других переломов, обусловленных остеопорозом. ЗГТ может также предотвращать переломы у женщин, минеральная плотность костной массы у которых низка, и/или с диагностированными случаями остеопороза, однако доказательства, подтверждающие это предположение, ограничены.

Действие эстрогенов на минеральную плотность костей зависит от дозы и поэтому воздействие препарата Эвиана® может быть меньше, чем наблюдаемое при более высоких дозах эстрадиола.

Действие 17β-эстрадиола 0,5 мг на минеральную плотность костей исследовалось в двух двухгодичных рандомизированных, двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях и с участием женщин в менопаузе (n= 327, включая 44 женщины, принимавших 17β-эстрадиола 0,5 мг и n=171 в другом исследовании, включая 40 женщин принимавших 17β-эстрадиола 0,5 мг). Все женщины получали добавку кальция 500-1000 мг/сут. 17β-эстрадиол 0,5 мг в значительной степени предотвращал потерю костной массы в поясничном отделе позвоночника, тазобедренных суставах, лучевой кости, и в целом тела у пациентов, которые принимали 17β-эстрадиол 0,5 мг в течение 2 лет. В первом исследовании (n=327) процент минеральной плотности костей в поясничной части позвоночника, в шейке бедренной кости и бедренном вертеле составил соответственно 2,26±2,76%, 0,26±2,86% и 1,74±4,12% (среднее±SD). В сравнении с исходным состоянием процент изменения минеральной плотности костей во втором исследовании (n=171) в поясничной части позвоночника, в шейке бедренной кости и бедренном вертеле составил соответственно 0,17±3,28%, 1,76±4,23%, 0,97±5,71% и 0,74±6,41%. Процент женщин, у которых минеральная плотность костей сохранялась или возрастала в первом исследовании (n=327) в процессе лечения 17β-эстрадиолом 0,5 мг в поясничной части позвоночника, в шейке бедренной кости и бедренном вертеле, составил 74%, 57% и 67% соответственно.

Во втором исследовании (n=171), проведенном в течение 2-х лет, такой процент составлял 41%, 69%, 56% и 44% соответственно.

Биохимические костные маркеры показали снижение резорбции костной ткани в обоих исследованиях.

После приема препарата Эвиана® внутрь микронизированный 17β-эстрадиол быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, подвергается первичному метаболизму в печени и тонком кишечнике и достигает пика концентрации в плазме крови, равного приблизительно 24 пг/мл, коэффициент вариации 38% (после приема двух таблеток Эвиана®), через 5-8 часов. Период полувыведения 17β-эстрадиола из организма составляет около 15 часов. Препарат циркулирует в крови в виде комплекса с альбумином (61%) и глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ) (37%). В свободном виде в крови циркулирует лишь около 1-2% 17β-эстрадиола.

17β-эстрадиол метаболизируется, в основном, в печени, а также за ее пределами - в кишечнике и органах-мишенях, с образованием менее активных или неактивных метаболитов, в том числе эстрона, катехолэстрогенов, а также сульфатов и глюкуронидов эстрогена.

Основная масса эстрогенов выводится в виде неактивных метаболитов почками, а также с желчью, в которой они подвергаются гидролизу и обратно всасываются (энтерогепатическая рециркуляция).

После приема препарата Эвиана® внутрь норэтистерона ацетат быстро абсорбируется и трансформируется в норэтистерон (НЭТ). НЭТ подвергается первичному метаболизму в печени и тонком кишечнике, и примерно через 0,5-1,5 часа достигает максимальной концентрации в плазме крови, равной приблизительно 2,4 нг/мл, коэффициент вариации КВ 41% (после введения двух таблеток Эвиана®). Окончательный период полувыведения норэтистерона составляет около 9-11 часов. НЭТ образует комплекс с альбумином (61%) и глобулином, связывающим половые гормоны ГСПГ (36%). Наиболее важными метаболитами являются изомеры α5-дигидро-НЭТ и тетра-НЭТ, которые выводятся, в основном, с мочой в виде сульфатов или конъюгированных глюкуронидов.

Норэтистерон не оказывает влияния на фармакокинетические свойства эстрадиола.

Изучение фармакокинетики препарата у пожилых пациентов не проводились.

Доклинические данные по безопасности

Эстрогены имеют низкий показатель острой токсичности. Ввиду существенных различий между отдельными видами подопытных животных, а также между животными и человеком, результаты доклинических исследований имеют ограниченное значение для прогнозирования эффективности у человека. Исследования на животных продемонстрировали, что эстрадиол и эстрадиола валерат даже в относительно низких дозах могут вызывать гибель эмбриона, а также развитие врождённых пороков мочеполовых путей и феминизацию плода мужского пола.

Норэтистерон так же, как другие гестагены, вызывает вирилизацию плода женского пола у крыс и обезьян. В высоких дозах норэтистерон может вызывать гибель эмбриона.

Данные доклинических исследований, основанные на данных по фармакологической безопасности, генотоксичности и онкогенности, не выявили специфичного риска для человека, кроме тех эффектов, которые рассмотрены в других разделах инструкции.

Заместительная гормональная терапия (ЗРТ) симптомов дефицита эстрогенов у женщин в постменопаузальном периоде, не ранее, чем через один год после наступления менопаузы.

-Рак молочной железы или подозрение на него, а также рак молочной железы в анамнезе;

-диагностированные (в т.ч. в анамнезе) эстрогензависимые злокачественные новообразования (в т.ч. рак эндометрия) или подозрение на них;

-кровянистые выделения (кровотечение) из влагалища неясной этиологии;

-нелеченная гиперплазия эндометрия;

-тромбофлебит глубоких вен, тромбоз, легочная эмболия или идиопатическая тромбоэмболия в анамнезе;

- заболевания, сопровождающиеся артериальной тромбоэмболией (в т.ч. стенокардия, инфаркт миокарда);

-острые заболевания печени или заболевания печени в анамнезе, при которых показатели функции печени не нормализовались;

-гиперчувствительность к активному веществу или другим компонентам, входящим в состав препарата;

-порфирия;

-беременность;

-лактация.

Опыт лечения женщин в возрасте старше 65 лет ограничен.

Если диагностировалось раннее или имеется в настоящее время какое-либо из перечисленных ниже заболеваний и/или оно обострялось во время беременности или предшествующего гормонального лечения, пациентка должна находиться под тщательным наблюдением врача, поскольку такие заболевания могут рецидивировать/обостряться в процессе лечения препаратом Эвиана®:

-лейомиома или эндометриоз;

-факторы риска тромбоэмболии или тромбоэмболия в анамнезе (см. "Особые указания");

-факторы риска развития эстрогензависимых опухолей (например, заболевание раком молочной железы у родственников 1-ой степени родства);

-артериальная гипертензия;

-заболевания печени (в т.ч. аденома печени);

-сахарный диабет с/или без поражения сосудов;

-холелитиаз;

-мигрень или сильные головные боли;

-системная красная волчанка;

-гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. "Особые указания");

-эпилепсия;

-бронхиальная астма;

-отосклероз.

Прием препарата Эвиана® во время беременности и в период кормления грудью противопоказан. В случае наступления беременности на фоне лечения препаратом Эвиана® - лечение должно быть немедленно прекращено.

Ограниченные данные по применению препарата Эвиана® во время беременности свидетельствуют о неблагоприятном влиянии норэтистерона на плод. Применение гормонов в дозах, которые применяются для пероральной контрацепции, ЗГТ или выше, приводит к маскулинизации плода женского пола.

Результаты большинства эпидемиологических исследований в отношении непреднамеренного воздействия на плод комбинированной терапии эстрогенами и прогестеронами свидетельствуют об отсутствии у нее тератогенного или фетотоксического эффекта.

Наиболее часто регистрируемыми побочными эффектами во время клинических исследований препарата Эвиана® были вагинальные кровотечения. По результатам шестимесячного клинического исследования кровотечения или появлении мажущих кровянистых выделений из влагалища были зарегистрированы у 11% пациенток в течение 1-го месяца приема препарата, у 15% - на 4-ом месяце терапии и у 11% - к концу клинического исследования Более высокая частота побочных эффектов наблюдалась среди пациенток, получающих лечение препаратом Эвиана®, по сравнению с пациентками, получавшими плацебо. Ниже представлены все побочные эффекты, которые по общему мнению, имели вероятную связь с проводимым лечением.

Очень часто: (>1/10 - более 1 на 10)

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

-Кровотечение из влагалища

Часто: (>1/100; <1/10 - более 1 на 100, но менее чем 1 на 10)

Нарушения со стороны нервной системы:

-Головная боль

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

- Тошнота

- Абдоминальная боль

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

-Боль в спине

-Боль в шейном отделе позвоночника

-Боль в конечностях

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

-Гиперплазия эндометрия

-Вульвовагинальные микозы

Редко: (>1/1000; <1/100 - более 1 на 1000, но менее 1 на 100)

Нарушения со стороны иммунной системы:

-Гиперчувствительность (см. также Нарушения со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки)

Нарушения обмена веществ:

-Задержка жидкости в организме (см. также Общие нарушения и реакции в месте введения)

Психические расстройства:

-Депрессивные состояния или тяжёлая депрессия

-Повышенная возбудимость

Нарушения со стороны нервной системы:

-Мигрень

-Головокружение

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

-Вздутие живота

-Диспепсия

Нарушения со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки:

-Алопеция

-Акне

-Кожный зуд или крапивница

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

-Судороги в икроножных мышцах

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

-Болезненность молочных желез

-Дискомфорт в области молочных желез

Общие нарушения и реакции в месте введения:

-Периферические отёки

Рак молочной железы (см. раздел "Особые указания")

Риск развития рака молочной железы среди женщин, принимающих в настоящее время или принимавших в недавнем прошлом ЗГТ, возрастает пропорционально увеличению продолжительности ЗГТ.

Рак эндометрия (см. раздел "Особые указания")

У женщин с неудаленной маткой риск развития гиперплазии и рака эндометрия возрастает при увеличении продолжительности применения эстрогенов без противодействующего влияния прогестагерона. Добавление к эстрогенам прогестеронов значительно снижает риск развития рака эндометрия.

Побочные реакции, имевшие место при лечении другими препаратами, содержащими эстрадиол/норэтистерона ацетат (1 мг/0,5 мг):

-Доброкачественные и злокачественные новообразования (в том числе кисты и полипы): рак эндометрия.

-Психические расстройства: бессонница, беспокойство, снижение либидо, повышение либидо.

-Нарушения со стороны нервной системы: головокружение.

-Нарушения со стороны органа зрения: нарушения зрения.

- Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: выраженная-артериальная гипертензия.

-Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: диспепсия, рвота.

-Гепатобилиарные нарушения: холецистит, желчнокаменная болезнь, тяжёлая форма желчнокаменной болезни, рецидивирование желчнокаменной болезни.

- Нарушения со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: себорея, сыпь, ангионевротический отёк

-Нарушения со стороны половой системы и молочных желез: гиперплазия эндометрия, проявления вульвовагинального кандидоза.

-Прочие: снижение массы тела, повышение артериального давления.

Сообщения о приведённых ниже побочных реакциях встречались в литературных источниках в связи с упоминанием о гормональной заместительной терапии эстрогенами/ прогестагенами:

- Эстрогензависимые новообразования - доброкачественные и злокачественные, в том числе рак эндометрия.

-Венозная тромбоэмболия, то есть тромбоз глубоких вен нижних конечностей или органов малого таза, а также тромбоэмболия лёгочной артерии, гораздо чаще развивается у пациенток, которым проводилась ЗГТ, чем у женщин, которые не принимали препараты гормональной заместительной терапии (более детальная информация - в разделах Противопоказания и Особые указания к применению).

-Инфаркт миокарда и инсульт.

-Желчнокаменная болезнь.

-Нарушения со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: гиперпигментация кожи, многоформная эритема, узловатая эритема, сосудистая пурпура.

-Возможная деменция (более детальную информацию можно найти в разделе Особые указания).

Неизвестно.

Хранить при температуре не выше 25°С. Не хранить в холодильнике.

Хранить в недоступном для детей месте.