Фабразим - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Компактная масса (лиофилизат) или порошок от белого до почти белого цвета.

Болезнь Фабри является гетерогенным и полисистемным заболеванием, характеризующимся недостаточностью α-галактозидазы, лизосомальной гидралазы, которая катализирует гидролиз гликосфинголипидов, в частности глоботриаозилцерамида (globotriaosylceramide - GL-3).

Снижение или отсутствие активности α-галактозидазы вызывает накопление GL-3 в лизосомах многих типов клеток, включая эндотелиальные и паренхиматозные клетки, что, в конечном счете, приводит к опасным для жизни клиническим проявлениям в результате поражений почек, сердца и сосудов мозга.

Ферментозаместительная терапия направлена на восстановление уровня ферментативной активности, достаточного для того, чтобы удалить накапливающийся в тканях органов субстрат, таким образом предотвращая, стабилизируя или полностью восстанавливая прогрессивное снижение функции этих органов, прежде чем разовьются необратимые изменения.

После внутривенного введения агалсидаза бета быстро удаляется из системного кровотока и захватывается сосудистым эндотелием и паренхиматозными клетками, включаясь в лизосомы, вероятно через маннозо-6-фосфатные, маннозные и асиалогликопротеиновые рецепторы. Были оценены эффекты применения доз 0.3, 1.0 и 3.0 мг/кг один раз в 2 недели и доз 1.0 и 3.0 мг/кг один раз каждые 2 дня. Уменьшение содержания GL-3 наблюдалось в почках, сердце, коже и плазме при всех режимах дозирования. Снижение содержания GL-3 в плазме носило дозозависимый характер, но было менее постоянным при применении дозы 0.3 мг/кг. Кроме того было установлено, что реакции, относящиеся к инфузии, (РИ) также носили дозозависимый характер. Фабразим проявлял эффективность, удаляя GL-3 из сосудистого эндотелия почек после 20 недель лечения.

Почечная функция, определяемая по скорости клубочковой фильтрации, уровню креатинина в сыворотке и протеинурии, оставалась стабильной у большинства пациентов. Однако, эффект, оказываемый на почечную функцию, при применении Фабразима® некоторым пациентам с развившейся почечной патологией, был ограниченным.

Несмотря на то, что специфических исследований для оценки эффекта на неврологическую симптоматику не проводилось, результаты также указывают, что при проведении ферментозаместительной терапии у пациентов может наблюдаться уменьшение боли и улучшение качества жизни.

Частота возникновения клинических осложнений была значительно ниже среди пациентов, получавших Фабразим®, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Этот результат в равной мере относился к осложнениям со стороны почек, сердца и сосудов мозга.

Лечение Фабразимом® в дозе 1 мг/кг 1 раз в две недели обеспечивает улучшение основных клинических результатов (снижает частоту возникновения поражения почек, сердца, сосудов мозга) у больных с болезнью Фабри в ранней и развитой стадии. Ввиду медленного прогрессирования заболевания, его раннее выявление и лечение являются определяющими факторами для достижения лучших результатов.

В продолжение 24 недель лечения с применением дозы 1 мг/кг 1 раз в две недели, режим дозирования 0.3 мг/кг каждые 2 недели в течение 18 месяцев поддерживал клиренс клеточного GL-3 в капиллярном эндотелии почек, других типах клеток почек и кожи (поверхностный эндотелий капилляров кожи) у большинства пациентов. Однако, при применении более низкой дозы, определенную роль в клиренсе GL-3 у некоторых пациентов могут играть антитела IgG. Из-за малого числа пациентов, точный вывод относительно поддерживающего режима дозирования сделать нельзя, но полученные результаты предполагают, что, после применения начальной дозы 1.0 мг/кг каждые 2 недели, уменьшающей основную массу GL-3, доза 0.3 мг/кг каждые 2 недели может быть достаточной для поддержания клиренса GL-3 у некоторых пациентов.

Послевнутривенного введения агалсидазы бета взрослым в дозе 0.3 мг, 1 мг и 3 мг/кг массы тела, значения AUC (площадь под кривой "концентрация - время") увеличивались более чем пропорционально дозе за счет уменьшения клиренса, что указывает на клиренс насыщения.Период полувыведения был дозозависимым и составлял от 45 до 100 минут.

Послевнутривенной инфузии агалсидазы бета взрослым в течение приблизительно 300 минут в дозе 1 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели средние значения максимальной концентрации в плазме (С_mах) составляли от 2000 до 3500 нг/мл, в то время как значения AUC_inf составляли от 370 до 780 мкг.мин/мл. Объем распределения в равновесном состоянии (V_ss) составлял 8,3 - 40,8 л, плазменный клиренс - 119 - 345 мл/мин, а средний период полувыведения - 80 -120 мин.

Для детей масса тела пациента не оказывала влияния на клиренс агалсидазы. Исходный клиренс составлял 77 мл/мин, V_ss - 2,6 л, а период полувыведения - 55 мин. После сероконверсии IgG, клиренс уменьшился до 35 мл/мин, V_ss увеличился до 5,4 л, и период полувыведения увеличился до 240 мин. Общий эффект этих изменений после сероконверсии состоял в 2 - 3-х кратном усилении действия, что было подтверждено значениями AUC и С_mах. В отношении пациентов, у которых отмечали усиление действия после сероконверсии, дополнительных мер безопасности не предпринималось. Агалсидаза бета является белком, поэтому полагают, что ее метаболизм осуществляется путем пептидного гидролиза. Соответственно, влияние нарушений функции печени на фармакокинетику агалсидазы бета в клинически значимой степени маловероятно. Считают, что выведение через почки составляет незначительную часть клиренса агалсидазы бета.

Повышенная чувствительность (анафилактическая реакция) к действующему веществу или к любому ингредиенту препарата.

Достоверные данные о применении агалсидазы бета в период беременности и лактации отсутствуют. Фабразим® не следует применять во время беременности, кроме случаев явной необходимости.

Агалсидаза бета может выделяться в грудное молоко. Поскольку данные о действии агалсидазы бета на новорождённых, находящихся на грудном вскармливании, отсутствуют, во время применения Фабразима® кормление грудью рекомендуется прекратить.

Побочные реакции (ПР), выявленные по ходу клинических исследований как относящиеся к применению Фабразима®, который вводили в общей сложности 168 пациентам (154 мужчины и 14 женщин) в дозе 1 мг/кг в количестве от одной инфузии до максимум 5 лет применения, перечислены ниже в таблице и классифицированы по системам органов и частоте (очень часто - более 1/10; часто - более 1/100 и менее 1/10 и редко - более 1/1000 и менее 1/100). Развитие ПР у одного пациента определяется как редкое в свете относительно небольшого числа пациентов, получавших лечение. ПР, выявленные в постмаркетинговом периоде, также включены в таблицу ниже с неизвестной категорией частоты. ПР были, главным образом, от легкой до средней степени тяжести.

Исследования не проводились.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 35 мг в количестве, эквивалентном 35 мг r-hαGAL, во флаконе из стекла типа I вместимостью 20 мл, укупоренный силиконизированной резиновой пробкой с алюминиевой обкаткой и обжатый пластиковым колпачком.

По 1, 5 или 10 флаконов вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

При температуре от 2 до 8°С (в холодильнике).

Хранить в недоступном для детей месте!

Хранение восстановленного и разведенного раствора:

С точки зрения микробиологической безопасности, продукт должен быть использован немедленно. Если раствор не был использован немедленно, ответственность за его хранение и условия хранения целиком лежит на использующем его лице, однако данный раствор не должен храниться более 24 часов при температуре 2°С - 8°С в защищенном от света месте.

3 года.