Гемцитабин медак - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Действующее вещество

Лекарственная форма

лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Состав

1 флакон с препаратом содержит:

q.s. (для доведения pH до 2,7-3,3)

Активное вещество:
Гемцитабина гидрохлорид	227,7 мг	1138,5 мг	1707,8 мг
(соответствует гемцитабину)	200 мг	1000 мг	1500 мг
Вспомогательные вещества:
Маннитол	200 мг	1000 мг	1500 мг
Натрия ацетата тригидрат	20,73 мг	103,5 мг	155,5 мг
Натрия гидроксид
Кислота хлористоводородная

Описание

Белая или почти белая лиофилизированная масса или порошок.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство - антиметаболит

Фармакодинамика

Противоопухолевое средство, антиметаболит группы аналогов пиримидина, подавляет синтез ДНК. Проявляет циклоспецифичность, действуя на клетки в фазах Sи G1/S.

Метаболизируется в клетке под действием нуклеозидкиназ до активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют действие рибонуклеотидредуктазы (единственного фермента, катализирующего образование дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК). Трифосфатные нуклеозиды способны встраиваться в цепочку ДНК (в меньшей степени РНК), что приводит к прекращению дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированной гибели клетки (апоптозу).

Гемцитабин является также сильным радиосенсибилизирующим средством даже в концентрациях более низких, чем цитотоксические.

Фармакокинетика

Максимальная концентрация гемцитабина в плазме крови (от 3,2 мкг/мл до 45,5 мкг/мл) достигается в течение 5 минут после окончания инфузии. Концентрация исходного вещества в плазме крови, измеренная после введения дозы 1000 мг/м²/30 минут, превышает 5 мкг/мл в течение примерно 30 минут после окончания инфузии и 0,4 мкг/мл в течение последующего часа.

Распределение

Объем распределения центрального компартмента составляет 12,4 л/м² у женщин и 17,5 л/м² у мужчин (вариабельность между субъектами составила 91,9%). Объем распределения периферического компартмента составил 47,4 л/м² и не зависел от пола. Связывание гемцитабина с белками плазмы незначительное.

Период полувыведения колеблется от 42 мин до 94 мин в зависимости от пола и возраста пациента. При соблюдении рекомендованного режима дозирования гемцитабин практически полностью выводится в течение 5-11 ч от начала инфузии. При введении один раз в неделю гемцитабин не накапливается в организме.

Метаболизм

В организме гемцитабин быстро метаболизируется под действием цитидиндезаминазы в печени, почках, крови и других тканях, в результате чего образуются гемцитабин моно-, ди- и трифосфаты (dFdCMP, dFdCDPи dFdCTP), из которых активными считаются dFdCDPи dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты не обнаруживаются в плазме крови или моче. Основной метаболит гемцитабина - 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин (dFdU), не является активным, определяется в плазме крови и моче.

Выведение

Системный клиренс варьирует от 29,2 л/ч/ м² до 92,2 л/ч/ м², в зависимости от пола и возраста пациента (вариабельность между субъектами 52,2%). Клиренс у женщин примерно на 25% ниже, чем у мужчин; как у мужчин, так и у женщин скорость выведения снижается с возрастом.

При инфузионном введении гемцитабина в рекомендованной дозе 1000 мг/м² в течение 30 минут, снижение значений клиренса у женщин и мужчин не обязательно требует снижения дозы препарата.

Менее 10% введённой дозы выводится с мочой в неизменённом виде. Почечный клиренс составляет от 2 до 7 л/ч/ м².

В течение недели после введения гемцитабина от 92 до 98% от введенной дозы выводится из организма: 99% с мочой, в основном, в виде 2’-дезокси-2’,2’-дифторуридина, и 1 % с фекалиями.

Кинетика гемцитабина трифосфата (dFdCTP)

Данный метаболит обнаруживается в мононуклеарных клетках периферической крови, приводимые ниже данные касаются этих клеток.

При введении гемцитабина в дозах от 35 до 350 мг/м² поверхности тела путем 30-минутной внутривенной инфузии, концентрация dFdCTPвозрастает пропорционально введенной дозе гемцитабина, достигая величины равновесной концентрации 0,4-5 мкг/мл.

При значениях концентрации гемцитабина в плазме крови более 5 мкг/мл дальнейшего повышения концентрации dFdCTPне происходит, что свидетельствует о насыщении процесса образования этого метаболита.

Период полувыведения dFdCTPв терминальной фазе составляет 0,7-12 ч.

Кинетика 2’-дезокси-2’,2’-дифторуридина

Максимальные значения концентрации в плазме (через 3-15 минут после окончания 30-минутной инфузии препарата в дозе 1000 мг/м²): 28-52 мкг/мл. Остаточная концентрация при применении препарата один раз в неделю: 0,07-1,12 мкг/мл, без явных признаков накопления.

Процесс снижения концентрации dFdUв плазме крови имеет трехфазный характер, средний период полувыведения в заключительной фазе составляет 65 часов (диапазон 33-84 ч).

Степень образования dFdU из исходного вещества: 91-98%.

Средний объем распределения центрального компартмента: 18 л/м² (в диапазоне 11-22 л/м²).

Среднее значение объема распределения в стационарной фазе (Vss): 150 л/м² (в диапазоне 96-228 л/м²).

Препарат хорошо распределяется в тканях.

Среднее значение клиренса: 2,5 л/ч/м² (в диапазоне 1-4 л/ч/ м²).

Выведение с мочой: полное.

Комбинированная терапия гемцнтабином и паклитакселом

При совместном применении гемцитабина и паклитаксела фармакокинетика препаратов не изменяется.

Комбинированная терапия гемцитабином и карбоплатином

При совместном применении гемцитабина и карбоплатина фармакокинетика гемцитабина не изменяется.

Нарушение функции почек

Почечная недостаточность легкой или умеренной степени (скорость клубочковой фильтрации 30-80 мл/мин) не оказывает существенного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Показания

-Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого в качестве терапии первой линии в комбинации с цисплатином или карбоплатином, а также в монотерапии у пожилых пациентов с функциональным статусом, равным 2.

-Нерезектабельный, местнорецидивирующий или метастатический рак молочной железы в составе комбинированной терапии с паклитакселом после проведения неоадъювантной и/или адъювантной терапии с включением антрациклинов при отсутствии противопоказаний к их назначению.

-Местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточников, уретры).

-Местнораспространенный или метастатический эпителиальный рак яичников в качестве монотерапии или в сочетании с карбоплатином у пациентов с прогрессированием заболевания после проведения первой линии терапии на основе платиносодержащих препаратов.

-Местнораспространенный или метастатический рак поджелудочной железы.

-Местнораспространенный или метастатический рак шейки матки.

-Рак желчевыводящих путей.

Показана эффективность гемцитабина при распространенном мелкоклеточном раке легкого и распространенном рефрактерном раке яичка.

Противопоказания

Противопоказания:

-Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ;

-беременность;

-период кормления грудью;

-детский возраст до 18 лет (отсутствие достаточных данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью

При нарушении функции печени и/или почек, угнетении костномозгового кроветворения (в том числе на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), сердечно-сосудистых заболеваниях в анамнезе, острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы.

Беременность и лактация

Беременность

Адекватных исследований по применению гемцитабина у женщин во время беременности не проводилось. Однако исследования, проведенные на животных, выявили репродуктивную токсичность гемцитабина, проявляющуюся в появлении врожденных дефектов и других воздействиях на развитие эмбриона или плода, течение беременности и пери - и постнатальное развитие. Применение гемцитабина противопоказано при беременности.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли гемцитабин в грудное молоко, поэтому нельзя исключить возможное негативное влияние на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Грудное вскармливание следует прекратить в период применения гемцитабина.

Побочные эффекты

Побочные реакции, встречавшиеся чаще чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции; нечасто - сепсис.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения; часто - фебрильная нейтропения; нечасто - тромботическая микроангиопатия; очень редко - тромбоцитоз.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактическая реакция.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия.

Нарушения со стороны системы желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота, повышение активности "печеночных" ферментов аспартатаминотрансферазы (ACT), алантнаминотрансферазы (АЛТ) и щелочной фосфатазы; часто - диарея, стоматит, язвенное поражение слизистой оболочки полости рта, запор, повышение концентрации билирубина в сыворотке крови; нечасто - гепатотоксичность тяжелой степени выраженности, включая печеночную недостаточность, в некоторых случаях с летальным исходом; редко - повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ); очень редко - ишемический колит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - протеинурия легкой степени выраженности, гематурия; нечасто - почечная недостаточность; редко - повышение концентрации креатинина, мочевины и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) при гемолитико-уремическом синдроме.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - аллергические кожные высыпания легкой степени выраженности, сопровождающиеся зудом, алопеция (обычно минимальная потеря волос); часто - кожный зуд, повышенная потливость; редко - язвы, образование везикул, шелушение кожи, реакции со стороны кожи тяжелой степени выраженности, включая десквамацию и буллезное поражение кожи; очень редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - одышка; часто - кашель, ринит; нечасто - бронхоспазм, интерстициальный пневмонит; редко - отек легких, острый респираторный дистресс-синдром.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - сердечная недостаточность, аритмия (преимущественно суправентрикулярная); редко - инфаркт миокарда.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто - отеки, периферические отеки; редко - снижение артериального давления, васкулит периферических сосудов, гангрена; очень редко - синдром повышенной проницаемости капилляров.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница, сонливость; нечасто - нарушение мозгового кровообращения; очень редко: - синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (СЗОЛ).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - боль в спине, миалгия.

Прочие: очень часто - гриппоподобный синдром. Также были зарегистрированы случаи недомогания, потливость; часто - повышение температуры тела, астения, озноб; редко - реакции в месте введения, преимущественно легкой степени выраженности.

Гиперчувствительность: анафилактоидные реакции регистрировались очень редко.

Лучевая токсичность регистрировалась редко (см. "Взаимодействие с другими видами терапии").

Применение гемцитабина в комбинации с паклитакселом при раке молочной железы

Нежелательные явления III степени тяжести

Гематологическая токсичность: анемия 5,7%, тромбоцитопения 5,3%, нейтропения 31,3%.

Негематологическая токсичность: фебрильная нсйтропения 4,6%, повышенная утомляемость 5,7%, диарея 3,1%, моторная нейропатия 2,3%, сенсорная нейропатия 5,3%.

Нежелательные явления IV степени тяжести

Гематологическая токсичность: анемия 1,1%, тромбоцитопения 0,4%, нейтропения 17,2% (нейтропения IV степени продолжительностью более 7 дней была зарегистрирована у 12,6% пациентов).

Негематологическая токсичность: фебрильная нейтропения 0,4%, повышенная утомляемость 0,8%, моторная нейропатия 0,4 %, сенсорная нейропатия 0,4%.

Применение гемцитабина в комбинации с цисплатином при раке мочевого пузыря

Нежелательные явления III степени тяжести

Гематологическая токсичность: анемия 24%, тромбоцитопения 29%.

Негематологическая токсичность: тошнота и рвота 22%, диарея 3%, инфекция 2%, стоматит 1%.

Нежелательные явления IV степени тяжести

Гематологическая токсичность: анемия 4%, тромбоцитопения 29%.

Негематологическая токсичность: инфекция 1%.

Применение гемцитабина в комбинации с карбоплатином при раке яичников

Нежелательные явления III степени тяжести

Гематологическая токсичность: анемия 22,3%, нейтропения 41,7%, тромбоцитопения 30,3%, лейкопения 48%.

Негематологическая токсичность: кровотечение 1,8%, фебрильная нейтропения 1,1%.