Грастива - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Твердые желатиновые капсулы №4 желтого цвета (для дозировки 0,5 мг), №4 белого цвета (для дозировки 1 мг), №4 темно-красного цвета (для дозировки 5 мг).

Содержимое капсул - порошок белого цвета.

На молекулярном уровне эффекты такролимуса опосредуются связыванием с цитозольным белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FКВР12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, предотвращая таким образом транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.

Такролимус является высокоактивным иммуносупрессивным препаратом: подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые, в основном, отвечают за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и γ-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Абсорбция

Такролимус абсорбируется из желудочно-кишечного тракта; основным местом абсорбции является верхний отдел желудочно-кишечного тракта.

Концентрации (Сmах) такролимуса в крови достигают пика примерно через 1-3 часа. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительного ровного профиля абсорбции. Средние значения параметров абсорбции следующие:

После перорального применения (0,30 мг/кг/сутки) препарата пациентами с трансплантатом печени у большинства пациентов равновесные концентрации такролимуса достигались в течение 3 дней.

У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность такролимуса понижалась при пероральном применении лекарства после приема пищи с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также понижение площади под фармакокинетической кривой AUC(27%), максимальной концентрации С_mах (50%) и увеличение ТС_mах (173%) в цельной крови. При одновременном применении препарата с пищей снижалась скорость и степень абсорбции такролимуса. Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса. Наблюдается сильная корреляция между AUCи минимальными уровнями препарата в цельной крови при достижении равновесного состояния, в связи с этим мониторинг минимальных уровней препарата в цельной крови может служить для адекватной оценки системного воздействия препарата.

У пациентов с трансплантатом почки, принимавших такролимус сразу после стандартного завтрака, влияние на биодоступность была менее выраженной. Было отмечено уменьшение AUC(2 до 12%) и С_mах (15 до 38%), и увеличение ТС_mах (38 до 80%) в цельной крови.

Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса.

Наблюдается сильная корреляция между AUCи минимальными уровнями препарата в цельной крови при достижении равновесного состояния, в связи с этим мониторинг минимальных уровней препарата в цельной крови может служить для адекватной оценки системного воздействия препарата.

Распределение

Распределение такролимуса после внутривенного (в/в) введения препарата человеку имеет двухфазный характер.

В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение распределения в цельной крови плазменных концентраций составляет примерно 20:1. В плазме крови препарат в значительной степени связывается (> 98,8%) с белками, в основном с сывороточным альбумином и α₁-кислым гликопротеином. Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе цельной крови, в среднем, составляет 47,6 л. Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса.

У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, оцениваемого по концентрациям препарата в цельной крови, составило 2,25 л/час. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почки значения этого параметра составили 4,1 л/час и 6,7 л/час соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых пациентов с трансплантатом печени.

Период полувыведения такролимуса продолжителен и изменчив. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из цельной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени период полувыведения, в среднем, составляет 11,7 часов и 12,4 часа, соответственно, по сравнению с 15,6 часами у взрослых пациентов с трансплантатом почки.

Метаболизм

При использовании invitroмоделей выявлены 8 метаболитов, среди которых только один метаболит обладает существенной иммуносупрессивной активностью.

Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным цитохромом Р-4503А4 изоэнзимом (CYP3A4).

Экскреция

После перорального введения такролимуса, меченного ¹⁴С изотопом, большинство радиоактивно-меченного препарата выводится с фекалиями. Примерно 2% выводится с мочой. Менее 1% неизмененного такролимуса было выявлено в моче и фекалиях, что указывает на то, что такролимус почти полностью метаболизируется до элиминации. Основным путем элиминации является желчь.

Предупреждение реакции отторжения аллотрансплантата печени, почки или сердца.

Лечение реакции отторжения аллотрансплантата, резистентного к другим режимам иммуносупрессивной терапии.

Известная гиперчувствительность к такролимусу или другим макролидам, любому из компонентов препарата.

Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Беременность: Такролимус может проникать через плаценту. Имеются сообщения о преждевременных родах (<37 недель), а также случаях спонтанно разрешившейся гиперкалиемии у новорожденных (8 из 111 (7,2%) новорожденных). Так как безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена в достаточной степени, не следует применять этот препарат беременным женщинам, за исключением случаев, когда предполагаемая польза от лечения для матери оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных нежелательных реакций такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (в частности, обратить внимание на функцию почек).

Грудное вскармливание: такролимус проникает в грудное молоко, и поэтому женщины, получающие этот препарат, должны отменить грудное вскармливание.

Многие из нежелательных лекарственных реакций, заявленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозировки. При пероральном применении частота развития нежелательных лекарственных реакций ниже, чем при в/в введении. Ниже перечислены реакции в нисходящем порядке, в зависимости от частоты развития: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000, в т.ч. единичные случаи), неизвестно (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Нарушения со стороны сердца:

часто: ишемические заболевания коронарных артерий, тахикардия;

нечасто: желудочковая аритмия и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, гипертрофии желудочков, суправентрикулярная аритмия, усиленное сердцебиение, отклонения в параметрах ЭКГ, нарушения частоты сердечных сокращений и пульса;

редко: экссудативный перикардит;

очень редко: изменения эхокардиограммы, удлинение интервала QT, нарушение ритма сердца типа "пируэт" (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

часто: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, снижение или повышение уровня гемоглобина и/или гематокрита, отклонения в анализе эритроцитов;

нечасто: коагулопатии, нарушения свертывания и кровотечения, недостаточность гематопоэтической системы, в т.ч. панцитопения, нейтропения;

редко: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия;

неизвестно: парциальная красноклеточная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень часто: тремор, головная боль;

часто: судороги, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферическая нейропатия, головокружение, нарушение письма, расстройства нервной системы;

нечасто: кома, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия;

редко: повышение мышечного тонуса; очень редко: миастения.

Нарушения со стороны органа зрения:

часто: нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз;

нечасто: катаракта;

редко: слепота.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

часто: шум в ушах;

нечасто: тугоухость;

редко: нейросенсорная глухота;

очень редко: снижение слуха.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

часто: одышка, заболевания паренхимы легких, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит;

нечасто: дыхательная недостаточность, заболевания дыхательных путей, астма;

редко: острый респираторный дистресс-синдром;

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто: диарея, тошнота;

часто: воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и перфорации, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвления слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, желудочно-кишечные и абдоминальные боли, диспепсические расстройства, запор, метеоризм, вздутие живота, жидкий стул, симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта и распирания в животе;

нечасто: паралитическая непроходимость кишечника, перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение активности амилазы в крови, рефлюксная болезнь, нарушение опорожнения желудка;

редко: частичная кишечная непроходимость, псевдокисты поджелудочной железы.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

очень часто: нарушение функции почек;

часто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры;

нечасто: анурия, гемолитический уремический синдром; очень редко: нефропатия, геморрагический цистит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

часто: зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз;

нечасто: дерматит, фоточувствительность;

редко: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла);

очень редко: Синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

часто: артралгия, мышечные судороги, боли в конечностях, боли в спине;

нечасто: заболевания суставов.

Нарушения со стороны эндокринной системы:

редко: гирсутизм.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

очень часто: гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия;

часто: гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, другие нарушения электролитов;

нечасто: обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

Инфекционные и паразитарные заболевания:

У пациентов, получающих такролимус, как и при лечении другими иммуносупрессивными препаратами, повышен риск развития инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшаться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний.

Были зарегистрированы случаи нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом, у пациентов, получающих иммунодепрессанты, в том числе такролимус.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций:

часто: первичная дисфункция трансплантата.

Были отмечены случаи ошибки в применении препаратов такролимуса, включающие необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую. Имеются сообщения, что некоторые из таких случаев ассоциировались с отторжением трансплантата (оценить частоту встречаемости по доступным данным не представляется возможным).

Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные новообразования (включая кисты и полипы):

Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, подвергаются повышенному риску развития злокачественных новообразований. При применении такролимуса были зарегистрированы доброкачественные, а также злокачественные новообразования, включая вирус Эпштейна-Барр (ЕВV)-ассоциированные лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования кожи.

Нарушения со стороны сосудов:

очень часто: артериальная гипертензия;

часто: кровотечение, тромбоэмболия и ишемические расстройства, периферические сосудистые расстройства, артериальная гипотензия;

нечасто: инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен конечностей, шок.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

часто: астенические состояния, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела, нарушение восприятия температуры тела;

нечасто: полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови, снижение массы тела;

редко: чувство жажды, потеря равновесия (падения), чувство стеснения в груди, затруднения движения, язва;

очень редко: увеличение массы жировой ткани.

Нарушения со стороны иммунной системы:

У пациентов, получающих такролимус, наблюдались аллергические и анафилактические реакции.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

часто: изменение активности печеночных ферментов и нарушение функции печени, патологические изменения функциональных печеночных тестов, холестаз и желтуха, гепатоцеллюлярные повреждения и гепатит, холангит;

редко: тромбоз печеночной артерии, веноокклюзионная болезнь печени;

очень редко: печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков.

Нарушения со стороны половых органов и молочных желез:

нечасто: дисменорея и маточное кровотечение.

Нарушения психики:

очень часто: бессонница;

общие: симптомы тревоги, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, аффективные расстройства, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства;

нечасто: психотические расстройства.

По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

1, 2, 3, 5, 10 контурных ячейковых упаковок по 10 капсул помещают в запаянный алюминиевый пакет вместе с пакетиком, содержащим влагопоглотитель.

По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из ПА/АЛ/ПВХ и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 50 капсул во флаконы полиэтиленовые, с крышками полипропиленовыми с контролем первого вскрытия со вставкой из силикагеля.

Каждый флакон или запаянный алюминиевый пакет, или 1, 2, 3, 5, 10 контурных ячейковых упаковок из ПА/АЛ/ПВХ и фольги алюминиевой печатной лакированной по 10 капсул вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.