Халавен - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

прозрачный бесцветный раствор

Эрибулин относится к ингибиторам динамики микротрубочек нетаксанового ряда, принадлежащим к галихондриновой группе противоопухолевых средств. По своей структуре препарат представляет собой упрощенный синтетический аналог галихондрина В, натурального вещества, выделенного из морской губки Halichondria okadai.

Эрибулин тормозит фазу роста микротрубочек, не влияя на фазу укорачивания, что приводит к формированию тубулиновых агрегатов, не обладающих функциональной активностью. Противоопухолевое действие эрибулина реализуется через тубулин-опосредованный антимитотический механизм, ведущий к блокаде клеточного цикла в фазах G2/M (стадии клеточного цикла GAP 2/митоза) и нарушению формирования митотических веретен, что, в итоге, приводит к апоптотической гибели клетки в результате длительной блокировки митоза.

Клиническая эффективность

Эффективность препарата Халавен® при лечении местно-распространенного или метастатического рака молочной железы была подтверждена в двух рандомизированных сравнительных исследованиях третьей фазы с участием более 1800 пациентов, в которых конечными точками оценки эффективности были общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования.

Распределение

Фармакокинетика эрибулина характеризуется быстрой фазой распределения, сменяемой продолжительной фазой выведения с конечным периодом полувыведения (Т1/2), в среднем, около 40 ч. Препарат имеет большой объем распределения (в среднем, варьирующим от 43 до 114 л/м2).

Эрибулин слабо связывается с белками плазмы. При концентрациях в плазме человека от 100 до 1000 нг/мл, доля связанного с белками плазмы эрибулина составляет от 49% до 65%.

Метаболизм

После введения пациентам ¹⁴С-меченного эрибулина, фракция неизмененного препарата в плазме была подавляющей. Концентрации метаболитов соответствовали менее 0.6% исходного эрибулина, подтверждая тот факт, что значимых метаболитов эрибулина в организме человека не образуется.

Выведение

Эрибулин обладает низким значением клиренса (в среднем, варьирующим от 1,16 до 2,42 л/ч/м²). При еженедельном введении эрибулина значимой кумуляции не наблюдается. Фармакокинетические параметры эрибулина не зависят от дозы или времени в интервале от 0,22 до 3,53 мг/м².

Выводится эрибулин, главным образом, с желчью. Транспортный белок, отвечающий за экскрецию препарата с желчью, в настоящее время неизвестен. Доклинические исследования указывают на участие в этом процессе Р-гликопротеина.

Однако показано, что в клинически значимых концентрациях эрибулин не является ингибитором Р-гликопротеина in vitro.

In vivoсопутствующее введение кетоконазола, являющего ингибитором Р-гликопротеина, не оказывает влияния на фармакокинетические параметры эрибулина (AUC и С_mах).

Исследования in vitroпоказали, что эрибулин не является субстратом транспортера органических катионов (ОСТ1).

После введения пациентам ¹⁴С-меченного эрибулина примерно 82% дозы выводилось с калом и 9% - с мочой, что говорит о том, что почечный клиренс не является значимым путем выведения препарата. Большую часть радиоактивной метки в кале и моче представлял неизмененный эрибулин.

Фармакокинетика при печеночной недостаточности

Оценка фармакокинетики эрибулина у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по Чайлд-Пью) или средней (класс В по Чайлд-Пью) степени тяжести, связанной с образованием метастазов в печени, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (п=6), показала, что экспозиция эрибулина в первых двух группах пациентов была выше, соответственно, в 1,8 и 3 раза.

Применение препарата Халавен®в дозе 1,1 мг/м² пациентам с легкой печеночной недостаточностью и в дозе 0,7 мг/ м² - пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести обеспечивало примерно ту же экспозицию, что и при применении 1,4 мг/м пациентам с нормальной функцией печени.

Применение препарата Халавен® у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью), а также с печеночной недостаточностью, связанной с циррозом, не изучалось. Фармакокинетика при почечной недостаточности

Фармакокинетика эрибулина у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина (КК) > 80 мл/мин), с почечной недостаточностью средней (КК 30-50 мл/мин) и тяжелой (КК < 30 мл/мин) степени тяжести изучалась в исследования Фазы I. Увеличение С_mах с поправкой на дозу составило - в 1,31 раза для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести и в 2,02 раза - с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с нормальной функцией почек. Также у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести наблюдалось увеличение AUC с поправкой на дозу в 1,49 раза. Степень тяжести почечной недостаточности не оказывала добавочного эффекта на воздействие эрибулина.

Халавен® показан пациентам с местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы, получивших ранее не менее одного режима химиотерапии по поводу распространенного заболевания. Предшествующая терапия должна включать антрациклины и таксаны, в адьювантном режиме или в условиях метастатическойформы заболевания за исключением техпациентов, которым не могли назначаться данные препараты.

Гиперчувствительность к эрибулину или какому-либо из вспомогательных веществ.

Беременность и период грудного вскармливания.

Возраст до 18 лет.

Синдром врожденного удлинения интервала QT.

Заболевания сердца (сердечная недостаточность, брадиаритмия).

Электролитный дисбаланс (например, гипокалиемия, гипомагниемия).

Одновременный прием лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (в том числе антиаритмических IA и III классов).

Одновременный прием лекарственных средств, обладающих узким терапевтическим диапазоном и метаболизирующимися преимущественно изоферментом CYP3A4 (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Тяжелая печеночная недостаточность и нарушение функции печени, связанное с циррозом (применение препарата у данной группы пациентов не изучалось).

Почечная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести (см. раздел "Способ применения и дозы").

Беременность

Данных о применении препарата Халавен® у беременных нет. В доклинических исследованиях эрибулин оказывал эмбриотоксическое, фетотоксическое и тератогенное действие. Халавен® не следует применять при беременности.

Женщины фертильного возраста должны быть проинформированы о необходимости предохранения от беременности при использовании ими или их партнерами препарата Халавен®, а также об обязательном применении эффективных методов контрацепции в период лечения препаратом Халавен® и в течение 3 месяцев после его завершения.

Лактация

Данных о проникновении эрибулина или его метаболитов в грудное молоко человека или животных нет. Поскольку риск для новорожденных и грудных детей не может быть исключен, Халавен® не следует применять в период грудного вскармливания.

Фертильность

В доклинических исследованиях наблюдалась тестикулярная токсичность препарата. До начала лечения пациентам мужского пола следует обратиться за консультацией по поводу консервации спермы, поскольку при лечении препаратом Халавен® существует вероятность развития необратимого бесплодия.

К наиболее часто встречающимся побочным реакциям при терапии препаратом Халавен® относят подавление функции костного мозга, выражающееся в нейтропении, лейкопении, анемии и тромбоцитопении с сопутствующими инфекциями. Также сообщалось о новых проявлениях или ухудшении ранее имевшейся периферической нейропатии. Гастроинтестинальная токсичность, проявляющаяся в виде анорексии, тошноты, рвоты, диареи, запоров и стоматита также относится к побочным эффектам при терапии препаратом Халавен®. Прочие побочные эффекты включают утомляемость, алопецию, повышение уровня печеночных ферментов, сепсис и мышечно-скелетную боль.

В Таблице 2 представлена частота возникновения побочных эффектов, наблюдаемых у 1503 пациентов с раком молочной железы, которые получали рекомендованную дозу препарата Халавен® в пяти исследованиях Фазы II и двух исследованиях Фазы III.

Для обозначения частоты нежелательных явлений используется следующая классификация: очень часто (> 1/10 случаев); часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, <1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000).

В пределах каждой группы побочные эффекты представлены в порядке убывания частоты. Если применимо, приведены общая и суммарная по побочным эффектам 3 и 4 степени частота встречаемости.

Таблица 2

^а включая 1 или 2 случая 5-ой степени.

^b спонтанные сообщения.

^с включая термины: периферическая нейропатия, периферическая моторная нейропатия, полинейропатия, парестезия, периферическая сенсорная нейропатия, периферическая сенсомоторная нейропатия и демиелинизирующая полинейропатия.

^d только степень 3.

дополнительная информация по некоторым побочным эффектам

нейтропения

наблюдавшаяся нейтропения была обратимой и некумулятивной. среднее время до ожидаемого минимума числа нейтрофилов (надир) составляло 13 дней, а среднее время до восстановления после тяжелой нейтропении (ачн< 0,5 х 10⁹/л) составило 8 дней.

в исследовании embrace снижение числа нейтрофилов до значений < 0,5 х 10%, длящееся более 7 дней, встречалось в 13 % случаев.

при тяжелой нейтропении по решению лечащего врача и в соответствии с действующими рекомендациями может быть назначен гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (г-ксф) или его аналог.

нейтропения приводила к прекращению участия в исследовании менее 1 % пациентов, получающих эрибулин.

диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови

сообщалось о случаях развития диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, обычно ассоциированного с нейтропенией и/или сепсисом.

периферическая нейропатия

среди 1503 пациентов с раком молочной железы наиболее частым побочным явлением, приводящим к отмене терапии эрибулином, была периферическая нейропатия (3,3 %). медиана до появления периферической нейропатии 2 степени составила 85,5 дней (после 4 циклов). развитие периферической нейропатии степени 3 и 4 возникало у 7,7 % пациентов. в клинических исследованиях было показано, что у пациентов с нейропатией, имевшейся до начала терапии препаратом халавен®, не было большего риска развития новых или ухудшения уже имеющихся ее симптомов, в отличие от пациентов, не имевших периферической нейропатии до начала терапии препаратом халавен®.

у пациентов с предшествующей периферической нейропатией 1 или 2 степени частота возникновения периферической нейропатии 3 степени при лечении препаратом халавен® составляла 14%.

гепатотоксичностъ

у некоторых пациентов наблюдалось увеличение активности печеночных ферментов в начале лечения эрибулином (чаще всего в 1-2 циклах). хотя это происходило, скорее всего, вследствие адаптации печени к лечению эрибулином, о гепатотоксичности также сообщалось.

дополнительная информация по безопасности в особых группах пациентов

пациенты пожилого возраста

профиль безопасности эрибулина у пожилых пациентов (старше 65 лет) аналогичен профилю безопасности препарата у более молодой популяции за исключением утомляемости и астении, которые усиливались с возрастом. специальных рекомендаций по снижению дозы у пожилых пациентов нет.

пациенты с печеночной недостаточностью

при активности алт или act, превышающей верхнюю границу нормы более чем втрое, у пациента повышается риск развития нейтропении 4 степени и фебрильной нейтропении. при значениях билирубина, превышающих верхнюю границу нормы более чем в полтора раза, также повышается риск развития нейтропении 4 степени и фебрильной нейтропении, хотя данные, подтверждающие эту зависимость, ограничены.

извещение о нежелательных реакциях крайне важно извещать о нежелательных реакциях, возникших во время пострегистрационного применения лекарственного средства. это позволит контролировать соотношение пользы и риска лекарственного средства. просьба медицинским работникам извещать о возникновении любых нежелательных реакций.

По 2 мл препарата во флаконах из прозрачного бесцветного гидролитического стекла типа I (Ф. США) номинальной вместимостью 5 мл, укупоренных серыми бутилкаучуковыми пробками с тефлоновым покрытием (Teflon® 2) и закатанных алюминиевыми колпачками, снабженными отрывными пластиковыми дисками синего цвета.

По 1 или 6 флаконов вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Места вскрытия картонной пачки заклеены двумя защитными прозрачными стикерами; на среднюю часть каждого стикера нанесен рисунок в виде голографического логотипа компании-держателя РУ ("Eisal").

Хранить при температуре от 8 до 25 °С.

Не замораживать и не хранить в холодильнике.

Хранить в недоступном для детей месте.

4 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.