Хантераза - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Мукополисахаридоз II типа (МПС II) или Синдром Хантера представляет собой редкое Х-сцепленное рецессивное наследственное заболевание, вызванное дефицитом в организме пациента лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы. Идуронат-2-сульфаза участвует в первом этапе катаболизма гликозаминогликанов (ГАГ) - гепаран- и дерматансульфата. В результате недостаточной активности идуронат-2-сульфатазы возникает накопление гликозаминогликанов (ГАГ) - гепаран- и дерматансульфата в лизосомах практически всех типов клеток различных тканей и органов, что приводит к клеточному перенасыщению, органомегалии, разрушению тканей и нарушению функции органов.

Идурсульфаза бета представляет собой очищенную форму лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы - рекомбинантная человеческая идуронат- 2-сульфатаза (рчИДС). рчИДС продуцируется по технологии рекомбинантной ДНК с использованием линии клеток яичника китайского хомячка (СНО) (клетка - хозяин: СНО DG44 / вектор экспрессии: IDpJKdhfrОr2).

Идурсульфаза бета - это гликопротеин с 525 аминокислотами с молекулярной массой около 78 КДа, который содержит восемь участков аспарагин-связанного гликозилирования, занятых комплексными олигосахаридными структурами и двумя дисульфидными связями. Ферментативная активность Идурсульфазы бета зависит от посттрансляционной модификации специфичного цистеина в формилглицин. Внутривенное введение пациентам с синдромом Хантера идурсульфазы бета обеспечивает поступление экзогенного фермента в клеточные лизосомы. Маннозо-6-фосфатные остатки (М6Ф) на олигосахаридных цепях позволяют ферменту специфически связываться с М6Ф-рецепторами на клеточной поверхности, что приводит к интернализации фермента, нацеленного на внутриклеточные лизосомы, и последующему катаболизму накапливающихся ГАГ.

Эффективность и безопасность Хантеразы была подтверждена в ходе двух клинических исследований у пациентов мужского пола с синдром Хантера в возрасте от 38 месяцев до 35 лет в течение 24 - 52 недель.

Эффективность лечения оценивалась на основании процентного изменения от исходного уровня ГАГ в моче пациентов, дистанции, проходимой больными за 6 минут, показателей форсированной жизненной емкости легких, объема печени, размера и функции сердца, подвижности суставов, роста и развития пациентов.

Информация о фармакокинетических параметрах Хантеразы была получена в ходе клинического исследования пациентов с синдромом Хантера.

По результатам анализа кривая зависимости сывороточной концентрации Идурсульфазы бета от времени показала кривую кажущегося двухфазного выведения. Кажущийся конечный период полувыведения (t1/2, z) составил 7,3-9,1 часов. В группе пациентов, получивших Хантеразу в дозе 0,5 мг/кг Сmах составила 1024,9 нг/мл, aAUC_last- 2724 нгч/мл, В группе пациентов, получивших Хантеразу в дозе 1,0 мг/кг, С_mах составила 2045,2 нг/мл, aAUC_last- 7804 нгч/мл.

В пределах диапазона дозы 0,5-1,0 мг/кг С_mах и AUC_lastпоказали тенденцию к увеличению экспозиции, в то время как кажущийся конечный период полувыведения (t1/2, z) не показал значительных различий.

Деградация гликопротеинов происходит путем белкового гидролиза с образованием небольших пептидных остатков и аминокислот, поэтому нарушения функции почек или печени не влияют на фармакокинетические параметры идурсульфазы бета.

Мутации в гене IDS,ответственные за возникновение синдрома Хантера, происходят вне зависимости от расы и географического региона, поэтому из- за характера и редкости заболевания такие внутренние факторы как пол, раса, рост, масса тела, возраст не могут оказать существенного влияния на фармакокинетические параметры идурсульфазы бета. Внешние факторы (например, лекарственные взаимодействия, диета, курение или употребление алкоголя) также признаны не влияющими на экспозицию белковых препаратов, вводимых внутривенно.

По результатам доклинических исследований безопасности на животных при оценке токсичности после однократного и повторного внутривенного введения Хантеразы, репродуктивной токсичности, воздействия на мужскую фертильность не установлено специфического риска для человека Исследования на животных не выявили связанных с применением Хантеразы воздействий на сердечно-сосудистую систему, дыхательные параметры, центральную нервную систему и гистопатологических изменений в головном мозге и нервной систем.

Хантераза показана для длительного лечения больных с синдромом Хантера (мукополисахаридоз II типа, МПС II).

Клинически выраженная или представляющая угрозу для жизни пациентов повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ в тех случаях, когда симптомы не устраняются при проведении соответствующего лечения.

Беременность,

Применение у больных с нарушениями функции печени и почек

Опыт клинического применения препарата у больных с нарушениями функции печени и почек отсутствует.

Применение у пожилых больных

Опыт применения препарата у пациентов старше 35 лет отсутствует.

Применение у детей

У детей до 38 месяцев нет опыта применения препарата.

Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелыми сопутствующими заболеваниями дыхательных путей.

Беременность

Данные о применении препарата Хантераза у беременных женщин отсутствуют. В рамках проведенных доклинических исследований репродуктивной функции у животных не отмечено изменений в таких показателях как: до - и постимплантационные потери. В качестве меры предосторожности, предпочтительно избегать применения препарата Хантераза при беременности.

Период грудного вскармливания

Нет данных о применении препарата Хантераза в период грудного вскармливания.

Неизвестно, выделяется ли идурсульфаза бета с грудным молоком. Невозможно исключить риск для детей, получающих грудное вскармливание, поэтому решение о продолжении приема препарата Хантераза должно приниматься с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии препаратом Хантераза для кормящей.

Фертильность

Действие препарата Хантераза на фертильность человека не изучено. Исследования идурсульфазы бета на животных не выявили негативного воздействия не фертильность.

Нежелательные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований препарата Хантераза, почти во всех случаях были легкими или умеренными по степени тяжести.

Наиболее частыми реакциями, связанными с введением препарата, были кожные реакции (крапивница, высыпания и зуд). Все нежелательные реакции

были незначительными и сведены к минимуму путем регулирования скорости инфузии и применения соответствующей лекарственной терапии. Возможные нежелательные реакции, возникшие на фоне приема препарата, представленные ниже, перечислены по системам органов в соответствии с частотой встречаемости: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100-< 1/10).

Инфекционные и паразитарные заболевания:

очень часто - инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, синусит, отит

среднего уха, фаринготонзилит;

часто - инфекция глаз (ячмень), пневмония*.

Нарушения со стороны колеи и подкожных тканей:

очень часто - крапивница, кожный зуд, дерматит, грибковые поражения туловища,

часто - эритематозная сыпь, атопический дерматит, экзема, пятна, грибковые поражения стопы.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

очень часто - кашель, ринорея, аллергический ринит;

часто - ринит, бронхиальная астма, эпистаксис, продуктивный кашель*, остановка дыхательных движений во время сна.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто - диарея, гастроэнтерит, энтерит;

часто - тошнота, рвота, запор, трещина заднего прохода, поражение аноректальной области, диспепсия, стоматит, заболевание зубов.

Общие расстройства и нарушения в месте введения препарата:

очень часто - лихорадка;

часто - ухудшение общего состояния.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

часто - мышечные спазмы, миалгия.

Нарушения со стороны органа зрения:

часто - конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит*.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций:

часто - припухлость в области инфузии.

Нарушения со стороны половых органов и молочных желез:

часто - баланопостит*.

Нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях в группе 1,0 мг/кг препарата Хантераза

Нельзя исключать возможность возникновения анафилактических реакций (см. раздел "Особые указания").

У пациентов с полным отсутствием (делецией) или значительным изменением последовательности генов (реаранжировкой) риск развития реакций, связанных с инфузионным введением препарата, повышен (см. раздел "Особые указания").

Иммуногенность

У всех пациентов после введения препарата Хантераза в ходе клинических исследований не было обнаружено антител в течение периода наблюдения.

У детей

Нежелательные реакции, наблюдаемые у детей, по характеру и частоте встречаемости не отличались от соответствующих реакций у взрослых пациентов.

По 3,0 мл препарата во флаконах объемом 6,0 мл из бесцветного стекла типа I, укупоренных пробками из бутил каучука с тефлоновым покрытием, и завальцованных алюминиевыми колпачками с пластиковой отламывающейся крышечкой фиолетового цвета.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

При температуре от 2 до 8 °С в защищенном от света месте. Не замораживать!

Хранить в недоступном для детей месте!

2 года.

Не применять препарат по истечении срока годности.