Хартил -Д - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Таблетки 2,5 мг + 12,5 мг: Белые овальные таблетки с фаской, с риской на обеих сторонах, на одной стороне таблетки - гравировка "2.5" и "12.5" по разные стороны от риски.

Таблетки 5 мг + 25 мг: Белые овальные таблетки с фаской, с риской на обеих сторонах, на одной Стороне таблетки - гравировка "5" и "25" по разные стороны-от риски.

Таблетки рамиприла/гидрохлоротиазида обладают антигипертензивным и диуретическим эффектам. Рамиприл и гидрохлоротиазид используются в отдельности или вместе при лечении повышенного артериального давления (АД). Антигипертензивные эффекты обоих компонентов дополняют друг друга, практически аддитивны, а гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида снижается рамиприлом.

Рамиприл

Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, подавляет фермент дипептидилкарбоксипептидазу I-,.(синонимы: ангиотензин-превращающий фермент, кининаза II). Этот фермент катализирует превращение ангиотензина I тканями в активный вазоконстриктор ангиотензин II, а также распад активного вазодилататора брадикинина. Уменьшение количества ангиотензина II и подавление распада брадикинина приводит к расширению сосудов.

Поскольку ангиотензин II также стимулирует выброс альдостерона, рамиприлат приводит у уменьшению выброса альдостерона.

Использование рамиприла приводит к выраженному снижению периферического сосудистого сопротивления. Обычно не наблюдается существенных изменений скорости почечного кровотока и клубочковой фильтрации.

Прием таблеток рамиприла пациентами с артериальной гипертензией снижает АД в положении стоя и лежа без компенсаторного учащения частоты сердечных сокращений (ЧСС). У большинства больных антигипертензивный эффект проявляется спустя 1-2 часа после приема одной дозы. Степень выраженности эффекта достигает максимума через 3-6 часов после приема . Как правило, антигипертензивный эффект однократного приема сохраняется на протяжении 24 часов. При продолжительном лечении рамиприлом максимальный антигипертензивный эффект обычно достигается через 2-4 недели. Показано, что при долгосрочной терапии антигипертензивный эффект удается поддерживать в течение 2 лет. Резкое прекращение приема рамиприла не приводит к быстрому и чрезмерному повышению АД.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик. Подавляет реабсорбцию ионов натрия и хлора в дистальноя отделе нефрона. Усиленная почечная экскреция этих ионов сопровождается повышенным мочеобразованием (из-за осмотического связывания воды). Выведение ионов калия и магния увеличивается, а мочевой кислоты - задерживается. Высокие дозы приводят к усилению выведения бикарбоната, а длительный прием задерживает выведение ионов кальция.

Возможные механизмы антигипертензивного действия включают: изменение натриевого баланса, уменьшение объема внеклеточной жидкости и плазмы, изменение сопротивления почечных сосудов или снижение реакций на норадреналин и ангиотензин II.

Выведение электролитов и воды начинается примерно через 2 часа после приема, максимальный эффект достигается за 3-6 часов и сохраняется в течение 6-12 часов. Антигипертензивный эффект достигается за 3-4 дня лечения и длится в течение 1 недели после завершения приема препарата. При длительном лечении снижение АД достигается при использовании меньших доз, чем необходимые для диуретического эффекта. Снижение АД сопровождается небольшим повышением скорости клубочковой фильтрации, сосудистого сопротивления почечного русла и активности ренина в плазме крови.

Прием однократных высоких доз гидрохлоротиазида приводит к уменьшению объема плазмы, скорости клубочковой фильтрации, почечного кровотока и среднего АД. При длительном приеме малых доз объем плазмы крови остается сниженным, в то время как минутный объем и скорость клубочковой фильтрации возвращаются к исходному уровню, предшествующему началу лечения. Среднее АД и системное сосудистое сопротивление остаются сниженными.

Тиазидные диуретики могут нарушать выработку грудного молока.

Рамиприл

После приема внутрь рамиприл быстро всасывается. Судя по радиоактивности, определяемой в моче после приема внутрь меченого рамиприла (выведение почками является только одним из нескольких путей), по меньшей мере 56% препарата всасывается. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание.

Рамиприл является пролекарством, подвергается метаболизму при "первом прохождении" через печень, в результате чего образуется (за счет гидролиза, главным образом, в печени) единственный активный метаболит рамиприлат. Помимо превращения в активный метаболит рамиприлат, рамиприл конъюгируется с глюкуроновой кислотой и превращается в дикетопиперазиновый сложный эфир рамиприла. Рамиприлат также подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой и превращается в дикетопиперазин-рамиприлат (кислоту). Благодаря активации/метаболизму рамиприла биодоступность после приема внутрь составляет примерно 20%. После приема внутрь 2,5-5 мг рамиприла биодоступность рамиприлата составляет примерно 45% биодоступности, зарегистрированной после внутривенного введения таких же доз рамиприла.

Концентрация рамиприла в плазме крови достигает максимального значения (Стах) в течение 1 часа после приема внутрь. Стах рамиприлата в плазме крови достигается в течение 2-4 часов после приема рамиприла внутрь. Период пблувыведения (Т1/2) рамиприла составляет примерно 1 час. После внутривенного введения, объем распределения рамиприла составляет примерно 90 л (1,2 л/кг), а рамиприлата - 500 л (6,7 л/кг). Связь с белками плазмы крови составляет для рамиприла и рамиприлата примерно 73% и 56% соответственно. Эксперименты на лактирующих животных показали, что рамиприл выводится с грудным молоком.

Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови имеет многофазный характер. Фаза первоначального распределения и выведения характеризуется Т1/2, равным примерно 3 часам. Затем следуют промежуточная фаза (Т1/2 примерно 15 часов) и конечная фаза, в течение которой концентрации рамиприлата в плазме крови очень низки (Т1/2 - 4-5 дней). Эта конечная фаза обусловлена медленной диссоциацией рамиприлата из прочных, но насыщенных комплексов с АПФ. Несмотря на длительность фазы выведения, равновесная концентрация рамиприла достигается примерно за 4 дня при ежедневном приеме 2,5 мг и более рамиприла. Эффективный Т1/2 (параметр, имеющий отношение к выбору дозы) составляет 13-17 часов после приема нескольких доз.

После приема внутрь 10 мг меченого рамиприла около 40% радиоактивности выделяется через кишечник и 60% - почками. После внутривенного введения рамиприла примерно 50-60% дозы определяется в моче (в виде рамиприла и его метаболитов); по-видимому, примерно 50% выводится, минуя почки. После внутривенного введения рамиприлата примерно 70% вещества и его метаболитов определяются в моче, из чего следует, что около 30% рамиприлата выводится минуя почки. В течение 24 часов после приема внутрь 5 мг рамиприла пациентами с катетером, выводящим образующуюся желчь, обнаружены равные величины выведения рамиприла и его метаболитов почками и желчью. Примерно 80-90% метаболитов, выделяющихся почками и желчью, было представлено рамиприлатом и препаратами его дальнейшего метаболизма. На долю глюкуронида и дикетопиперазинового производного рамиприла приходилось примерно 10- 20%, а неметаболизированный рамиприл составлял примерно 2% от общего количества рамиприла.

Фармакокинетика рамиприла и рамиприлата у здоровых добровольцев мало зависит от возраста (не обнаружено отличий между молодыми людьми и лицами в возрасте от 65 до 75 лет).

У пациентов с нарушением функции почек выведение рамиприлата почками снижается. Почечный клиренс рамиприлата пропорционален клиренсу креатинина (КК) и коррелирует с ним. За счет этого концентрация рамиприлата в плазме крови бывает выше, а его выведение осуществляется в течение более продолжительного времени, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Если рамиприл вводится в высоких дозах (10 мг), нарушение функции печени замедляет активацию рамиприла (превращение в рамиприлат) и приводит к увеличению его концентрации в плазме крови. Выведение рамиприлата замедляется.

У взрослых пациентов с артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью не наблюдается значимого накопления рамиприла и рамиприлата после приема внутрь рамиприла (5 мг один раз в день в течение 2 недель).

Гидрохлоротиазид

Примерно 70% гидрохлоротиазида всасывается после приема внутрь, и его биодоступность также составляет 70%. После приема внутрь 12,5 мг гидрохлоротиазида концентрация в плазме крови достигает максимума (70 нг/мл) в течение 1,5-4 часов; 25 мг гидрохлоротиазида концентрация в плазме крови достигает максимума (142 нг/мл) через 2-5 часов; 50 мг гидрохлотиазида концентрация в плазме достигает максимума (260 нг/мл) через 2-4 часа. Примерно 40% гидрохлоротиазида связывается с белками плазмы крови. Гидрохлоротиазид в небольших количествах выводится с грудным молоком.

Практически полностью (более чем на 95%) выводится почками в неизмененном виде. В течение 24 часов после однократного приема внутрь выводится 50-70%. Гидрохлоротиазид определяется в моче уже через 60 мин после приема. Т1/2 гидрохлоротиазида находится в пределах от 5 до 15 часов.

При нарушении функции почек выведение снижается и Т1/2 - увеличивается. Почечный клиренс гидрохлоротиазида обнаруживает высокую корреляцию с КК. У больных со скоростью клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин. только 10% принятой дозы определяется в моче. Согласно результатам последних исследований, гидрохлоротиазид частично ввыводится с желчью. Значимых изменений фармакокинетики при циррозе печени не наблюдается. У пациентов с сердечной недостаточностью фармакокинетика не исследовалась.

Рамиприл и гидрохлоротиазид

Одновременный прием рамиприла и гидрохлоротиазида не влияет не биодоступность каждого из компонентов. Можно считать, что фиксированная комбинация 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида в виде таблеток препарата Хартил-Д биологически эквивалентна сочетанному приему 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида.

Артериальная гипертензия (пациентам, которым показаид комбинированная терапия).

Повышенная чувствительность к рамиприлу и другим ингибиторам АПФ, тиазидам или производным сульфонамида, а также к любому из вспомогательных веществ препарата. Ангионевротический отек в анамнезе, в том числе и связанный с предшествующей терапией ингибиторами АПФ.

Наследственный/идиопатический ангионевротический отек.

Выраженные нарушения функции почек (КК менее 30 мл/1,73 м²), анурия.

Выраженные нарушения функции печени и/или холестаз.

Первичный альдостеронизм.

Артериальная гипотензия (см. раздел "Особые указания").

Гемодиализ.

Состояние после трансплантации почек (отсутствие опыта применения).

Непереносимость галактозы, наследственный дефицит лактозы или синдромом нарушения всасывания глюкозы-галактозы (из-за содержания в препарате лактозы).

Беременность и период лактации (см. раздел "Беременность и период лактации")

Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены)

тяжелые поражения коронарных и церебральных артерий (опасность снижения кровотока при чрезмерном снижении АД), нестабильная стенокардия, тяжелые желудочковые нарушения ритма сердца, хроническая сердечная недостаточность IV стадии, декомпенсированное "легочное сердце", состояния, сопровождающиеся снижением объема циркулирующей крови (в том числе диарея, рвота), системные заболевания соединительной ткани, сахарный диабет, угнетение костномозгового кроветворения, пожилой возраст, аортальный и митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, подагра, гиперкалиемия, гипонатриемия (в том числе на фоне приема диуретиков и диеты с ограничением потребления соли), гипокалиемия, гиперкальциемия, ишемическая болезнь сердца, почечная и/или печеночная недостаточность, цирроз печени.

Беременность

Не рекомендуется принимать Хартил-Д в течение первого триместра беременности. В случае планируемой или подтвержденной беременности необходимо как можно скорее перейти на другую терапию. Контролируемые исследования приема ингибиторов АПФ при беременности не проводились.

Хартил-Д противопоказан в течение второго и третьего триместров беременности. Длительный прием на протяжении второго и третьего триместров может вызвать появление признаков интоксикации у плода (угнетение функции почек, олигогидрамнион, задержку окостенения черепа) и новорожденного (почечная недостаточность новорожденных, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Длительный прием гидрохлоротиазида в течение третьего триместра беременности может вызвать ишемию плода и плаценты, риск задержки роста. Более того, в отдельных случаях прием незадолго до родов может вызвать гипогликемию и тромбоцитопению у новорожденных. Гидрохлоротиазид может уменьшить объем плазмы крови и снизить маточно-плацентарный кровоток.

Женщинам, принимавшим Хартил-Д во время беременности (начиная со второго триместра), необходимо пройти ультразвуковое исследование для проверки состояния почек и черепа у плода.

Период лактации

Хартил-Д противопоказан в период кормления грудью. И рамиприл и гидрохлоротиазид выделяются в грудное молоко. Снижение и прекращение выделения молока связывают с приемом тиазидов в период грудного вскармливания. Могут наблюдаться реакции повышенной чувствительности к лекарственным средствам группы сульфонамидов, гиперкалиемия и ядерная желтуха. Из-за возможности серьезных побочных эффектов у грудных детей необходимо рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Во время приема ингибиторов АПФ, рамиприла или гидрохлоротиазида отмечен ряд побочных реакций.

В начале курса лечения и после увеличения дозы наблюдалась выраженная артериальная гипотензия. Данный эффект особенно характерен для некоторых групп риска. Могут наблюдаться такие симптомы, как головокружение, общая слабость, нечеткость зрения, иногда в сочетании с потерей сознания (обморок). Отдельные случаи тахикардии, сердцебиения, аритмий, стенокардии, инфаркта миокарда, выраженной артериальной гипертензии и шока, динамического нарушения мозгового кровообращения, кровоизлияние в мозг и ишемический инсульт наблюдались во время приема ингибиторов АПФ на фоне артериальной гипотензии.

Частота определяется следующим образом: часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), в том числе и в единичных случаях.

Нарушения системы крови и лимфы: редко: снижение концентрации гемоглобина и гематокрита, лейкопения, тромбоцитопения, очень редко: агранулоцитоз, панцитопения, эозинофилия, гемолитическая анемия у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы

Нарушения метаболизма и питания: часто: гипокалиемия, повышение уровня мочевой кислоты, мочевины и креатинина в крови, гипергликемия, подагра, нечасто: гиперкалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперхлоремия, гиперкальциемия, редко: нарушения водно­электролитного баланса (особенно у пациентов с заболеванием почек), гипохлоремия, метаболический алкалоз, очень редко: увеличение уровня тригицеридов в сыворотке крови, гиперхолестеринемия, повышение сывороточной амилазы, декомпенсация сахарного диабета.

Нарушения психики: нечасто: апатия, нервозность, редко: чувство страха, спутанность сознания, нарушения сна.

Нарушения со стороны нервной системы: часто: головокружение, утомляемость, головная боль, слабость, нечасто: сонливость, редко: беспокойство, нарушения обоняния, нарушения равновесия, парестезии.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто: конъюнктивит, блефарит, редко: преходящая близорукость, нечеткость зрения.

Нарушения со стороны органа слуха: редко: звон в ушах.

Нарушения со строны сердечно-сосудистой системы: выраженное снижение АД, нечасто: отек лодыжек, редко: обморок, тромбоэмболические осложнения, очень редко: стенокардия, инфаркт миокарда, аритмии, сердцебиение, тахикардия, динамическое нарушение мозгового кровообращения, кровоизлияние в мозг, обострение течения болезни Рейно, васкулит, заболевания вен, тромбоз, эмболия.

Нарушения со стороны дыхательной системы: сухой кашель, бронхит, редко: одышка, синусит, ринит, фарингит, глоссит, бронхоспазм, аллергическая интерстициальная пневмония, очень редко: ангионевротический отек с летальной обструкцией дыхательных путейотек легких вследствие повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду

Нарушения Со стороны органов пищеварения: тошнота, боль в животе, рвота, диспепсия, нечасто: спазмы в эпигастральной области, жажда, запор, диарея, потеря аппетита, редко: сухость во рту, рвота, нарушения вкуса, воспаление слизистых оболочек рта и языка, сиаладенит, глоссит, очень редко: непроходимость кишечника, (геморрагический) панкреатит

Нарушения со стороны печени: редко: повышение активности "печеночных" ферментов и/или билирубина ²⁾ , очень редко: холестатическая желтуха ²⁾, гепатит, холецистит (на фоне желчекаменной болезни), некроз печени

Нарушения со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки ³⁾: нечасто: фотосенсибилизация, кожный зуд, крапивница, редко: "приливы" крови к коже лица, усиленное потоотделение, периферические отеки, очень редко: многоформная эритема, синдром Стивенса- Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, кожные реакции типа псориатических или пемфигоидных, системная красная волчанка, алопеция, обострение псориаза, онихолю. Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: редко: мышечный спазм, миалгия, артралгия, мышечная слабость, артрит, очень редко: паралич. Нарушения со стороны мочевыделительной системы: нечасто: протеинурия, редко: ухудшение функции почек, повышение остаточного азота и сывороточного креатинина, обезвоживание, очень редко: (острая) почечная недостаточность, нефротический синдром, интерстициальный нефрит, олигурия

Нарушения со стороны репродуктивных органов и молочных желез: нечасто: снижение либидо, редко: импотенция

Общие нарушения: очень редко: анафилактические реакции, ангионевротический отек. Ангионевротический отек чаще развивается у лиц с темной кожей. У небольшой группы пациентов возникновение ангионевротического отека лица и орофарингеальной области связывается с приемом ингибиторов АПФ.

1. В случае желтухи или повышения активности "печеночных" ферментов пациента необходимо взять под медицинское наблюдение.

2. Если кожные реакции ярко выражены, необходима срочная консультация врача.

Сообщалось, что прием данного препарата может привести к возникновению симптомокомплекса, представленного по крайней мере одной из перечисленных ниже составляющих: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия/артрит, положительная реакция на антиядерные антитела, повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), эозинофилия и лейкоцитоз, сыпь, фотосенсибилизация (возможны также иные кожные проявления).