Ибранса - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Дозировка 75 мг: твердые желатиновые капсулы размером № 2 с крышечкой и корпусом светло-оранжевого цвета и с надписями белого цвета: "РВС 75" на корпусе и "Pfizer" на крышечке. Содержимое капсулы - от почти белого до желтого цвета порошок.

Дозировка 100 мг: твердые желатиновые капсулы размером № 1 с корпусом светло- оранжевого цвета с надписью белого цвета "РВС 100" и крышечкой светло-красно- коричневого цвета с надписью белого цвета "Pfizer". Содержимое капсулы - от почти белого до желтого цвета порошок.

Дозировка 125 мг: твердые желатиновые капсулы размером № 0 с крышечкой и корпусом светло-красно-коричневого цвета и с надписями белого цвета: "РВС 125" на корпусе и "Pfizer" на крышечке. Содержимое капсулы - от почти белого до желтого цвета порошок.

Палбоциклиб представляет собой принимаемый перорально, высоко селективный, обратимый низкомолекулярный ингибитор циклин-зависимых киназ (СDK) 4 и 6. Циклин D1 и киназы СDK4/6 входят в состав множества сигнальных путей, которые активируют пролиферацию клеток. Ингибируя CDK4/6, палбоциклиб подавляет пролиферацию клеток путем блокировки перехода клетки из G1-фазы в S-фазу клеточного цикла. Испытание палбоциклиба на панели линий клеток рака молочной железы с установленными молекулярными профилями показало высокую эффективность препарата против люминальных типов рака молочной железы, в частности, против ER-положителыюго (положительного по рецептору эстрогена) рака молочной железы. Анализ механизма действия выявил, что сочетание палбоциклиба и антиэстрогенных средств усиливает реактивацию белка ретинобластомы (Rb) посредством ингибирования фосфорилирования Rb, что приводит к подавлению передачи сигналов E2Fи задержке пролиферации. Увеличение задержки пролиферации линий ER-положительных клеток рака молочной железы, обработанных палбоциклибом и антиэстрогенными средствами, сопровождается усилением старения клеток, что приводит к длительной блокировке клеточного цикла после удаления препарата и увеличению размера клеток, связанному с фенотипом старения. Исследования invitroна ксенотрансплантационных моделях из полученных от пациентов клеток ER-положительного рака молочной железы (НВСх-34) показали, что комбинация палбоциклиба и летрозола дополнительно усиливает ингибирование фосфорилирования Rb, дальнейшую передачу сигналов и дозозависимый рост опухоли. Это подтверждает участие задержки пролиферации, связанной со старением клетки, в качестве одного из механизмов, обеспечивающих противоопухолевую эффективность комбинированного действия палбоциклиба и антагониста ERна моделях ER-положительного рака молочной железы.

Эффективность терапии палбоциклибом в комбинации с фулвестрантом по сравнению с терапией фулвестрантом в сочетании с плацебо была оценена в международном мультицентровом двойном слепом рандомизированном исследовании у женщин, независимо от их менопаузального статуса, с раком молочной железы, положительным по рецептору гормона (HR), отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2), болезнь которых прогрессировала после предшествующей эндокринной терапии.

Фармакокинетика палбоциклиба была описана на пациентах с солидными опухолями, включая распространенный рак молочной железы, и на здоровых добровольцах.

Всасывание

Среднее значение максимальной концентрации (С_mах) палбоциклиба в целом достигается через 4-8 часов (Т_mах) после перорального приема. Средняя абсолютная биодоступность палбоциклиба после перорального приема дозы 125 мг составляет 46 %. В диапазоне доз от 25 мг до 225 мг значения площади под кривой "концентрация время" (AUC) и С_mах в целом возрастают пропорционально дозе. Равновесное состояние достигалось в течение 8 дней после повторных приемов препарата один раз в сутки. При повторных приемах один раз в сутки происходит накопление палбоциклиба, при этом средний коэффициент накопления составляет 2,4 (диапазон: 1,5-4,2).

Влияние приема пищи

При приеме натощак приблизительно в 13 % популяции всасывание и экспозиция палбоциклиба были очень низкими. Прием пищи повышал экспозицию палбоциклиба в малой группе популяции, но не менял экспозицию палбоциклиба до клинически значимого размера в остальной части популяции.

По сравнению с приемом палбоциклиба утром натощак, значения AUC_infи С_mах палбоциклиба повышались на 21 % и 38 % при приеме с пищей с высоким содержанием жира, на 12 % и 27 % при приеме с пищей с низким содержанием жира и на 13 % и 24 %, если пищу с умеренным содержанием жира принимали за 1 час до и через 2 часа после приема палбоциклиба. Кроме того, прием пищи существенно снижал вариабельность результатов определения экспозиции палбоциклиба как между разными участниками, так и у одного и того же участника. Исходя из этих результатов, палбоциклиб следует принимать вместе с пищей.

Распределение

Связывание палбоциклиба с белками плазмы крови человека invitroсоставляло примерно 85 %, при этом в диапазоне концентраций 500-5000 нг/мл зависимости от концентрации не наблюдалось. Геометрическое среднее кажущегося объема распределения (V_z/F) составляло 2583 л (25 %).

Метаболизм

Исследования invitroи invivoсвидетельствуют, что у человека палбоциклиб подвергается интенсивному метаболическому превращению в печени. После приема внутрь разовой дозы 125 мг [¹⁴С]-палбоциклиба у человека основные пути первичного метаболизма палбоциклиба включали окисление и сульфирование, а ацилирование и глюкуронирование служили минорными путями. Палбоциклиб был основным циркулирующим в плазме крови соединением, связанным с препаратом. Основным циркулирующим метаболитом был конъюгат палбоциклиба с глюкуроновой кислотой, хотя он составлял всего 1,5 % от введенной дозы в выделениях организма. Большинство материала было выведено как метаболиты. В кале основным компонентом, связанным с препаратом, был конъюгат палбоциклиба с сульфаминовой кислотой, который составлял 25,8 % от введенной дозы. Исследования invitroс использованием гепатоцитов человека, цитозольной фракции и фракции S9 клеток печени и рекомбинантных ферментов сульфотрансфераз (SULT) показали, что в метаболизме палбоциклиба в основном участвуют изофермент CYP3Aи SULT2A1.

Элиминация

У пациентов с распространенным раком молочной железы геометрическое среднее кажущегося перорального клиренса (CL/F) палбоциклиба составляло 63,08 л/ч, а средний период полувыведения из плазмы крови равнялся 28,8 часа. У 6 здоровых добровольцев мужского пола, получивших разовую пероральную дозу [¹⁴С]-палбоциклиба, среднее количество от 91,6 % от суммарной введенной радиоактивно меченой дозы было выведено через 15 дней; основным путем элиминации было выведение через кишечник (74,1 % от дозы), и 17,5 % дозы выводилось через почки. Выведенный в неизменном виде палбоциклиб, составлял в кале и моче 2,3 % и 6,9 % введенной дозы соответственно.

Возраст, пол и масса тела

На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа половая принадлежность не оказывала влияния на экспозицию палбоциклиба, а также возраст и масса тела не оказывали клинически значимого влияния на экспозицию палбоциклиба.

Применение у детей

Фармакокинетика палбоциклиба у пациентов в возрасте 18 лет и младше не исследовалась.

Применение у пожилых пациентов

Не было отмечено различий в безопасности или эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами.

Нарушение функции печени

На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа данных нарушение функции печени легкой степени не оказывало влияния на экспозицию палбоциклиба. Фармакокинетику палбоциклиба у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени (общий билирубин > 1,5 х верхняя граница нормы (ВГН) при любом уровне активности аспартатаминотрансферазы (ACT)) не исследовали.

Нарушение функции почек

На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа данных нарушение функции почек легкой и умеренной степени не оказывало влияния на экспозицию палбоциклиба. Фармакокинетику палбоциклиба у пациентов с тяжелым нарушением функции почек не исследовали.

Электрофизиология сердца

Для оценки взаимосвязи между специфичным для исследования скорректированным на частоту сердечных сокращений интервалом QT, соответствующим установленным в исследовании критериям (QTcS), и концентрацией палбоциклиба проводили фармакокинетический/фармакодинамический анализ. Между QTcSи концентрацией палбоциклиба наблюдалась положительная корреляция. При среднем значении наблюдаемой максимальной концентрации палбоциклиба в равновесном состоянии после приема препарата согласно графику терапии (например, 125 мг ежедневно в течение 21 дня без перерывов с последующими 7 днями без приема препарата; итого полный цикл - 28 дней) среднее увеличение QTcSсоставляло 5,60 мс, а верхняя граница 1-стороннего 95 % доверительного интервала (ДИ) равнялась 8,72 мс, что свидетельствует о низкой вероятности того, что удлинение интервала QTимеет клиническое значение. В этом исследовании не наблюдалось влияния палбоциклиба на частоту сердечных сокращений.

Препарат Ибранса в сочетании с фулвестрантом показан для лечения местнораспространенного или метастатического рака молочной железы положительного по гормональным рецепторам (HR+), отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-), после предшествующей гормональной терапии.

-повышенная чувствительность к палбоциклибу и другим компонентам препарата;

-умеренное или тяжелое нарушение функции печени (общий билирубин > 1,5 х ВГН при любом уровне активности ACT) (применение при данных состояниях не изучалось);

-тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина (КК) < 30 мл/мин) (применение при данном состоянии не изучалось);

-необходимость в проведении гемодиализа (применение при данном состоянии не изучалось);

-беременность и период грудного вскармливания (надлежащих и строго контролируемых исследований не проводилось);

-детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

Препарат Ибранса следует применять с осторожностью у пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Следует избегать одновременного приема палбоциклиба с мощными индукторами и ингибиторами изофермента CYP3A, а также ингибиторами протонной помпы (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Надлежащих и строго контролируемых исследований применения палбоциклиба у беременных женщин не проводилось. Учитывая данные, полученные на животных и механизм действия палбоциклиба, препарат может оказывать негативное воздействие на плод при применении у беременных женщин.

Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о необходимости избегать наступления беременности на фоне терапии палбоциклибом. Женщины, детородного возраста, принимающие этот препарат, или их партнеры, принимающие этот препарат, должны использовать надежные методы контрацепции во время терапии и, по меньшей мере, в течение 90 дней после ее завершения.

Исследования по оценке влияния палбоциклиба на выработку молока, выявлению присутствия препарата в грудном молоке или его воздействия на вскармливаемых грудным молоком детей у человека не проводились. Способность палбоциклиба проникать в женское грудное молоко не установлена. Пациентки, принимающие палбоциклиб, не должны кормить грудью.

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не следует использовать препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.