Инкруз Эллипта - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Пластиковый ингалятор с корпусом светло-серого цвета, светло-зеленой крышкой мундштука и счетчиком доз, упакованный в контейнер из фольги, содержащий пакетик с осушителем. Контейнер запечатан отрывной крышкой.

Ингалятор содержит один стрип, состоящий из 30 равномерно распределенных ячеек, каждая из которых содержит порошок белого цвета.

Механизм действия

Умеклидиний является антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия (также называемый антихолинергиком). Он представляет собой производное хинуклидина, являющееся антагонистом мускариновых рецепторов, который действует на мускариновые холинергические рецепторы различных подтипов.

Умеклидиний оказывает бронхорасширяющее действие, конкурентно ингибируя связывание ацетилхолина с мускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами гладкой мускулатуры дыхательных путей.

При проведении доклинических исследований на моделях invitroданное соединение демонстрирует медленную обратимость действия на человеческие мускариновые рецепторы подтипа М₃, а на моделях invivoбыла продемонстрирована длительность воздействия препарата после введения непосредственно в легкие.

Фармакодинамические эффекты

В 24-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании эффективности умеклидиния в дозе 55 мкг/доза наблюдалось увеличение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁) после первой дозы в 1-й день, при этом наблюдалось увеличение на 0,07 л через 15 мин по сравнению с плацебо (р < 0,001). Разница между исходным показателем и пиковым показателем ОФВ₁, определяемая в течение первых 6 ч в 1-й день приема препарата, составляла 0,23 л при применении умеклидиния 55 мкг/доза и 0,11л при применении плацебо. Разница между исходным показателем и пиковым показателем ОФВ₁, определяемая в течение первых 6 ч на 24-й неделе, составляла 0,23 л при применении умеклидиния 55 мкг/доза и 0,10 л при применении плацебо.

Влияние умеклидиния в дозе 500 мкг на длительность интервала QTоценивали в плацебо- и моксифлоксацин-контролируемом исследовании у 103 здоровых добровольцев. После многократного применения умеклидиния в дозе 500 мкг один раз в сутки в течение 10 дней не наблюдалось клинически значимого влияния на длительность интервала QT(корригированного по методу Фредерика).

Клинические исследования эффективности комбинированной терапии

В двух 12-недельных плацебо-контролируемых исследованиях применение умеклидиния совместно с комбинацией вилантерола и флутиказона фуроата (22 мкг + 92 мкг/доза) один раз в день у взрослых пациентов с ХОБЛ привело к статистически и клинически значимому улучшению первичной конечной точки - значения конечного ОФВ₁ - на 85-й день по сравнению с группой, где применялось плацебо совместно с комбинацией вилантерола и флутиказона фуроата (124 мл и 122 мл соответственно).

В двух 12-недельных плацебо-контролируемых исследованиях применение умеклидиния совместно с комбинацией салметерола и флутиказона пропионата (50 мкг + 250 мкг/доза) два раза в день у взрослых пациентов с ХОБЛ привело к статистически и клинически значимому улучшению первичной конечной точки - значения конечного OФВ₁ - на 85-й день по сравнению с группой, получавшей плацебо совместно с комбинацией салметерола и флутиказона пропионата (147 мл и 127 мл соответственно).

Всасывание

У здоровых добровольцев после ингаляции умеклидиния средняя максимальная концентрация (С_mах) достигалась через 5-15 мин. Абсолютная биодоступность умеклидиния при ингаляционном введении в среднем составляла 13% дозы с учетом весьма незначительного всасывания вещества в полости рта. После повторных ингаляций умеклидиния в течение 7-10 дней достигалось равновесное состояние с 1,5-2-кратным накоплением. После ингаляции умеклидиния его системная экспозиция была пропорциональна дозе.

Распределение

После внутривенного введения здоровым добровольцам средний объем распределения составлял 86 л. Связывание с белками плазмы крови человека invitroв среднем составляло 89%.

Метаболизм

Исследования invitroпоказали, что умеклидиний метаболизируется главным образом под действием изофермента CYP2D6 системы цитохрома Р450, и что он является субстратом переносчика Р-гликопротеина (P-gp). Основным путем метаболизма умеклидиния является окисление (гидроксилирование, О-деалкилирование) с последующей конъюгацией (глюкуронирование и т. д.), приводящей к образованию ряда метаболитов, обладающих либо более низкой фармакологической активностью, либо неустановленной фармакологической активностью. Системная экспозиция метаболитов низкая.

Лекарственные взаимодействия

Умеклидиний является субстратом переносчика Р-гликонротеина (P-gp) и изофермента CYP2D6. У здоровых добровольцев определяли влияние ингибитора переносчика P-gpверапамила (240 мг один раз в сутки) на фармакокинетику умеклидиния в равновесном состоянии. Влияния верапамила на С_mах умеклидиния не наблюдалось. Отмечалось приблизительно 1,4-кратное увеличение средней площади под фармакокинетической кривой (AUC) умеклидиния.

Влияние генотипически медленного метаболизма изофермента CYP2D6 на фармакокинетику умеклидиния в равновесном состоянии оценивалось у здоровых добровольцев (нормальный метаболизм изофермента CYP2D6 и медленный метаболизм изофермента CYP2D6). Клинически значимого различия в системной экспозиции умеклидиния (500 мкг) после повторных ежедневных ингаляций доз у лиц с нормальным и медленным метаболизмом изофермента CYP2D6 не наблюдалось.

Выведение

Плазменный клиренс умеклидиния после внутривенного введения составил 151 л/ч. Через 192 ч после внутривенного введения около 58% дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом (или 73% выделенного радиоактивного вещества), выводилось кишечником.

Почками через 168 ч было выведено 22% дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом (27% выделенного радиоактивного вещества).

Выведение связанного с препаратом вещества кишечником после внутривенного введения указывает на то, что препарат выделяется с желчью. Через 168 ч после перорального приема препарата здоровыми мужчинами основная масса радиоактивного вещества была выведена главным образом кишечником (92% принятой дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом, или 99% выделенного радиоактивного вещества).

При пероральном приеме почками выводится менее 1% дозы вещества (1% выделенного радиоактивного вещества), что указывает на весьма незначительное всасывание при данном способе введения препарата.

После повторных ингаляций умеклидиния в течение 10 дней период полувыведения из плазмы составил в среднем 19 ч, при этом от 3% до 4% неизмененного вещества было выделено почками в равновесном состоянии.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ показал сходство фармакокинетики умеклидиния у пациентов с ХОБЛ в возрастной группе 65 лет и старше и в возрастной группе до 65 лет.

Пациенты с нарушением функции почек

При исследовании пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин) не было получено данных, указывающих на увеличение системной экспозиции умеклидиния (С_mах и AUC). Отсутствуют признаки изменений связывания с белками крови у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени по сравнению со здоровыми добровольцами.

Пациенты с нарушением функции печени

При исследовании пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) не было получено данных, указывающих на увеличение системной экспозиции умеклидиния (С_mах и AUC). Отсутствуют признаки изменений связывания с белками крови у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами.

Исследований фармакокинетики умеклидиния у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не проводилось.

Другие группы пациентов

Данные популяционного анализа фармакокинетики показали, что коррекции дозы умеклидиния в зависимости от возраста, расовой и половой принадлежности, применения ингаляционных глюкокортикостероидов или массы тела не требуется. При исследовании пациентов со слабой метаболической активностью изофермента CYP2D6 не было получено данных, указывающих на клинически значимое влияние генетического полиморфизма изофермента CYP2D6 на системную экспозицию умеклидиния.

Препарат Инкруз Эллипта® показан для поддерживающей бронхорасширяющей терапии, направленной на облегчение симптомов хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

Препарат Инкруз Эллипта® противопоказан пациентам с тяжелыми аллергическими реакциями на белок молока или повышенной чувствительностью к действующим веществам или любому другому компоненту, входящему в состав препарата.

Сердечно-сосудистые реакции, такие как сердечные аритмии, например фибрилляция предсердий и тахикардия, могут наблюдаться после применения антагонистов мускариновых рецепторов, в том числе умеклидиния. Поэтому препарат Инкруз Эллипта® следует с осторожностью применять у пациентов с тяжелыми нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы, особенно с сердечными аритмиями.

Учитывая антимускариновую активность умеклидиния, его следует с осторожностью назначать пациентам с закрытоугольной глаукомой или задержкой мочи.

Фертильность

Данные по влиянию препарата Инкруз Эллипта® на фертильность человека отсутствуют. В доклинических исследованиях воздействия умеклидиния на фертильность не обнаружено.

Беременность

Данные по применению препарата Инкруз Эллипта® у беременных женщин ограничены. В доклинических исследованиях не было выявлено прямого или косвенного вредного воздействия, относящегося к репродуктивной токсичности.

Применение умеклидиния у беременных женщин допустимо только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Данные о выделении умеклидиния в грудное молоко человека отсутствуют. Риск для детей, находящихся на грудном вскармливании, не может быть исключен.

Решение об отмене препарата или о прекращении грудного вскармливания должно быть принято в зависимости от соотношения пользы терапии для матери и грудного вскармливания для ребенка.

Данные клинических исследований

Профиль безопасности умеклидиния бромида основан на данных, полученных в исследованиях с участием примерно 1700 пациентов с ХОБЛ, получавших умеклидиния бромид в дозе 55 мкг или более в течение периода до одного года. Из них примерно 600 пациентов получали рекомендуемую дозу 55 мкг один раз в сутки.

Нежелательные реакции, выявленные в четырех исследованиях эффективности и долгосрочном исследовании безопасности (с участием примерно 1400 пациентов, получавших умеклидиний), представлены ниже.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и <1/100), редко (≥ 1/10000 и <1/1000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи), частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту не представляется возможным).

Частота встречаемости нежелательных реакций

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто: инфекции мочевыводящих путей, синусит, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей.

Нечасто: фарингит.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Нарушения со стороны сердца

Часто: тахикардия.

Нечасто: фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия, наджелудочковая экстрасистолия, идиовентрикулярный ритм.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечасто: запор, сухость во рту.

Данные пострегистрационного наблюдения

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности, в том числе:

Нечасто: сыпь, крапивница, зуд.

Редко: анафилаксия, ангионевротический отек.

Нарушения со стороны органа зрения

Редко: нечеткость зрения, боль в глазу, глаукома.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: нарушение вкуса.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Редко: задержка мочи, дизурия.

Согласно имеющимся клиническим данным, клинически значимых лекарственных взаимодействий не выявлено.

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.