Иринотекан медак - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Иринотекан - полусинтетическое производное камптотецина, является специфическим ингибитором клеточного фермента топоизомеразы I. В тканях препарат метаболизируется ферментом карбоксилэстеразой с образованием активного метаболита SN-38, который превосходит по своей активности иринотекан в отношении очищенной топоизомеразы I и проявляет большую цитотоксичность по сравнению с иринотеканом в отношении ряда мышиных и человеческих опухолевых клеточных линий. Ингибирование ДНК- топоизомеразы I иринотеканом или SN-38 вызывает одноцепочечные повреждения ДНК, которые блокируют репликативную вилку ДНК, и обусловливает цитотоксическоедействие. Установлено, что цитотоксическая активность является зависимой от времени клеточного цикла, а именно специфична для фазы S.

In vitro иринотекан и SN-38 слабо распознавались Р-гликопротеином множественной лекарственной резистентности и обладали цитотоксичностью против доксорубицин - и винбластин - резистентных клеточных линий.

В опытах in vivo было показано, что иринотекан обладает широким спектром активности против мышиных опухолевых моделей (аденокарцинома протоков поджелудочной железы РОЗ, аденокарцинома молочной железы МА16/С, аденокарцинома толстой кишки С38, С51) и против ксенотрансплантатов опухолей человека (аденокарцинома толстой кишки Со-4, аденокарцинома молочной железы Мх-1, аденокарцинома желудка ST-15 и SC-16). Иринотекан также активен в отношении опухолей, экспрессирующих Р-гликопротеин множественной лекарственной резистентности (винкристин - и доксорубицин - резистентные лейкемии Р388).

Помимо противоопухолевой активности, наиболее актуальным фармакологическим эффектом иринотекана является подавление ацетилхолинэстеразы.

Пациенты со сниженной активностью уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы 1А1 (УГТ1А1): УГТ1А1 участвует в метаболической инактивации активного метаболита иринотекана SN- 38 с образованием неактивного метаболита SN-38 глюкоронида (SN-38G). Ген экспрессии УГТ1А1 является высокополиморфным, в связи с чем метаболическая активность между индивидуумами различна. Одна из специфических вариаций гена УГТ1А1 включает полиморфизм в промотерной области и известна как УГТ1А1*28 аллель. У пациентов с такой вариацией и с другими врожденными формами сниженной экспрессии УГТ1А1 (такими как синдром Криглера-Найара и синдром Жильбера) активность УГТ1А1 снижена. В настоящее время недостаточно данных, позволяющих сделать вывод о клинической значимости генотипирования таких пациентов.

Фармакокинетика иринотекана и SN-38 (его активного метаболита) была изучена в режиме 30-минутной внутривенной инфузии препарата в дозе 100-750 мг/м² один раз в три недели. Фармакокинетический профиль иринотекана не зависит от дозы. Среднее значение клиренса из плазмы составило 15 л/ч/м², объем распределения в стационарной фазе - 157 л/м². Иринотекан метаболизируется в основном в печени под действием фермента карбоксилэстеразы до метаболита SN-38.

Распределение препарата в плазме двух- или трехфазное. Средний период полувыведения препарата в плазме в первой фазе трехфазной модели составляет 12 минут, во второй фазе- 2,5 часа, в последней фазе - 14,2 часа. Выведение SN-38 двухфазное, средний период полувыведения в заключительной фазе 13,8 часа. Максимальная плазменная концентрация иринотекана и SN-38 достигалась к концу внутривенной инфузии в рекомендованной дозе 350 мг/м² поверхности тела и составила в среднем 7,7 мкг/мл и 56 нг/мл соответственно; среднее значение площади под кривой (AUC) составило 34 мкг*час/мл and451 нг*час/мл соответственно. В целом, отмечалась значительная вариабельность фармакокинетики SN- 38 между индивидуумами.

Популяционный фармакокинетический анализ иринотекана, проведенный у пациентов с метастатическим колоректальным раком, леченных различными схемами терапии с использованием различных доз иринотекана в исследованиях II фазы, показал сходство фармакокинетических параметров в рамках трехкомпартментной модели с параметрами, наблюдавшимися в исследованиях I фазы. Экспозиция иринотекана и SN-38 увеличивается пропорционально введенной дозе иринотекана; их фармакокинетика не зависит от количества предыдущих циклов и схемы введения.

Invitroсвязь с белками плазмы крови составляет приблизительно 65% для иринотекана и 95% для SN-38.

Фармакокинетические исследования подтвердили отсутствие влияния фторурацила и кальция фолината на фармакокинетику иринотекана.

Исследования массового баланса и метаболизма с использованием меченого радиоактивным углеродом (С 14) иринотекана показали, что более 50 % введенного внутривенно препарата выводится в неизмененном виде: 33 % с калом в основном с желчью, и 22 % с мочой.

Существуют 2 пути метаболизма иринотекана, через каждый из которых проходит по меньшей мере 12 % введенной дозы:

-Гидролизирование карбоксилэстеразой с образованием активного метаболита SN-38. Выведение SN-38 происходит в основном через глюкуронирование и далее желчную и почечную экскрецию (менее 0,5% введенной дозы иринотекана). SN-38 глюкоронид, вероятно, затем гидролизируется в кишечнике.

-Окисление, опосредованное фермантами цитохрома Р450 ЗА, приводящее к открытию внешнего кольца пиперидина с образованием АРС (производное аминопентановой кислоты) и NPC(первичное производное амина).

В плазме крови наибольшая доля иринотекана находится в неизмененном виде, затем следуют АРС, SN-38 глюкуронид и SN-38, из которых только SN-38 обладает существенной цитотоксической активностью.

У пациентов с билирубинемией (концентрация билирубина превышает верхнюю границу нормы в 1,5-3,0 раз) клиренс иринотекана снижен приблизительно на 40 %. У таких пациентов после введения дозы иринотекана 200 мг/м² концентрация препарата в плазме крови сравнима с концентрацией после введения дозы 350 мг/м² у онкологических пациентов с нормальными параметрами печени.

Иринотекан медак предназначен для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком ободочной и прямой кишки:

-в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом у больных, ранее не получавших химиотерапию;

-в монотерапии у больных с прогрессированием болезни после проведения стандартной противоопухолевой терапии.

-Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или нарушение кишечной проходимости

-Выраженная гиперчувствительность к иринотекану или любому другому компоненту препарата в анамнезе;

-Беременность и период грудного вскармливания;

-Концентрация билирубина в сыворотке крови, превышающая более чем в 3 раза верхнюю границу нормы

-Выраженное угнетение костномозгового кроветворения;

-Общее состояние пациента, оцениваемое по шкале ECOG (EasternCooperativeOncologyGroup) >2;

-Одновременное применение с вакциной желтой лихорадки;

-Детский возраст (данные по безопасности и эффективности у детей отсутствуют).

Беременность

Данные об использовании иринотекана у беременных женщин отсутствуют.

В исследованиях на животных было показано, что иринотекан обладает эмбриотоксическим и тератогенным действием. Применение иринотекана во время беременности противопоказано.

Грудное вскармливание

В опытах на лактирующих крысах меченый изотопом углерода С14 иринотекан был обнаружен в молоке. Неизвестно, проникает ли иринотекан в грудное молоко у человека. Ввиду потенциально возможных негативных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, на время лечения иринотеканом грудное кормление должно быть прекращено.

Частота нежелательных реакций представлена в соответствии со следующей классификацией:

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения. Нейтропения наблюдалась у 78,7 % пациентов при монотерапии (при комбинированной химиотерапии у 82,5 %), в том числе у 22,6 % больных она была выраженной (количество нейтрофилов менее 500 клеток/мкл). Нейтропения была обратимой и не носила кумулятивный характер. Полное восстановление количества нейтрофилов обычно наступало на 22-й день при применении препарата в монотерапии и на 7-8 день при применении препарата в составе комбинированной химиотерапии. Лихорадка в сочетании с выраженной нейтропенией была отмечена у 6,2 % и 3,4 % пациентов соответственно. Инфекционные осложнения при монотерапии наблюдались у 10,3 % пациентов, у 5,3 % пациентов они сочетались с выраженной нейтропенией.

При применении препарата в монотерапии умеренная анемия развивалась у 58,7 % пациентов. При применении препарата в составе комбинированной химиотерапии анемия наблюдалась у 97,2 % пациентов.

При применении препарата в монотерапии тромбоцитопения (< 100 000 клеток/мкл) наблюдалась у 7,4 % пациентов (при комбинированной химиотерапии у 32,6 % пациентов). При применении препарата в составе комбинированной химиотерапии выраженнойтромбоцитопении не наблюдалось. Количество тромбоцитов восстанавливается к 22 дню.

Наблюдался один случай тромбоцитопении в сочетании с образованием антитромбоцитарных антител.

Также отмечались случаи артериальных и венозных тромбоэмболических осложнений (включая стенокардию, тромбоз артерий, инсульт, нарушения мозгового кровообращения, тромбофлебит глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболию сосудов нижних конечностей, остановку сердца, инфаркт миокарда, ишемию сердечной мышцы, нарушение кровообращения в периферических сосудах, тромбоэмболию легочной артерии, внезапную смерть, тромбофлебит, тромбоз, сосудистые нарушения).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, боли в животе, анорексия, мукозиты, запоры, кандидоз желудочно-кишечного тракта, икота.

Сообщалось о редких случаях развития псевдомембранозного колита, кишечной непроходимости, кровотечений из желудочно-кишечного тракта, перфорации кишечника, повышения активности амилазы или липазы. Диарея, возникающая позже чем через 24 часа после применения иринотекана (отсроченная диарея), является дозолимитирующим токсическим эффектом препарата.

При применении препарата в монотерапии тяжелая диарея наблюдалась у 20 % пациентов (при комбинированной терапии у 13,1 %). Среднее время до появления первого жидкого стула после введения препарата составило 5 дней.

При применении препарата в монотерапии приблизительно у 10 % пациентов, применявших противорвотные средства, имели место выраженные тошнота и рвота.

При применении препарата в составе комбинированной химиотерапии выраженные тошнота и рвота наблюдались реже: у 2,1 % и 2,8 % пациентов соответственно.

Острый холинергический синдром, проявляющийся такими симптомами как ранняя диарея (диарея, возникающая в течение 8 часов после введения иринотекана), боли в животе, конъюнктивит, ринит, снижение артериального давления, брадикардия, вазодилатация, усиленная перистальтика кишечника, усиленное потоотделение, озноб, недомогание, головокружение, расстройство зрения, миоз, слезотечение, слюнотечение, наблюдался у 9 % пациентов, получавших иринотекан в монотерапии, и у 1,4 % больных при комбинированной химиотерапии. Все эти симптомы исчезали после введения атропина.

Со стороны нервной системы: непроизвольные мышечные подергивания или судороги, парестезии, астения, нарушение походки, спутанность сознания, головная боль.

Со стороны органов дыхания: одышка, легочные инфильтраты, ринит.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, кожные проявления, анафилактический шок и анафилактоидные реакции.

Прочие: алопеция, лихорадка, преходящие нарушения речи, местные реакции, транзиторное повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы, гаммаглутамилтрансферазы, концентрации билирубина, креатинина и азота мочевины в сыворотке крови, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, снижение массы тела, боли, дегидратация, гиповолемия, сепсис, обморочные состояния, сердечно-сосудистые расстройства, инфекции мочеполовой системы, боль в области грудной клетки, синдром лизиса опухоли. В редких случаях наблюдалось нарушение функции почек и развитие острой почечной недостаточности, гипотонии или недостаточности кровообращения у пациентов, перенесших эпизоды обезвоживания, связанного с диареей и/или рвотой или у пациентов с сепсисом.

Нежелательные эффекты, возникающие на фоне комбинированной терапии иринотеканом и капецитабином (дополнительно к тем, которые обычно наблюдаются при применении капецитабина в монотерапии или возникающие чаще при комбинированной терапии, чем при монотерапии капецитабином): тромбоз/тромбоэмболии, реакции гиперчувствительности, ишемия/инфаркт миокарда, фебрильная нейтропения.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте!