Кадсила - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Пористая масса, уплотненная в таблетку, иногда в виде отдельных частей таблетки, белого или почти белого цвета.

Восстановленный раствор - прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или с коричневатым оттенком раствор.

Meханизм действия

Трастузумаб эмтанзин представляет собой конъюгат гуманизированного моноклонального антитела (IgG1) к рецептору человеческого эпидермального фактора роста 2 типа HER2 (трастузумаб) и ингибитора полимеризации тубулина DM1 (производное мейтаизина), связанных друг с другом посредством стабильного тиоэфирного линкера MCC (4-(N- малиенимидометил) циклогексан-1-карбоксилат). Эмтанзин представляет собой комплекс DM1-MCC.

Среднее количество молекул DM1, конъюгированных с каждой молекулой трастузума

ба, составляет 3.5.

Трастузумаб эмтанзин селективно взаимодействует с рецептором человеческого эпидермального фактора роста 2 типа (HER2).

После связывания с HER2 трастузумаб эмтанзин попадает внутрь клетки и подвергается протеолитической деградации в лизосомах, что приводит к высвобождению DM1- содержащих цитотоксических катаболитов (главным образом, комплекса лизин-МСС-DM1). Таким образом, конъюгация DM1 с трастузумабом обуславливает селективность цитотоксического препарата в отношении опухолевых клеток с гиперэкспрессией HER2 и облегчает доставку DM1 внутрь опухолевых клеток. Механизм действия трастузумаба эмтанзина является сочетанием механизмов действия трастузумаба и DM1.

Трастузумаб эмтанзин, как и трастузумаб, связывается с доменом IV внеклеточного доме­на НER2, а также с рецепторами Fсγи белком комплемента Clq. Трастузумаб эмтанзин, подобно трастузумабу, предотвращает "слущивание" внеклеточного домена HER2 с по­верхности клетки, ингибирует передачу внутриклеточного сигнала по пути фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-K), а также способствует активации антителозависимой клеточно-

опосредованной цитотоксичности (ADCC) в клетках рака молочной железы человека с гиперэкспрессией HER2.

DM1, цитотоксический компонент трастузумаба эмтанзина, связывается с тубулином и подавляет его полимеризацию. Благодаря действию цитотоксического компонента трасту­зумаб эмтанзин, как и DM1, вызывает блокаду клеточного цикла в фазе G2/M, что в итоге приводит к апоптозу. Результаты исследования цитотоксичности DM1 invitroпродемон­стрировали, что активность DM1 в 20-200 раз превышает активность таксанов и алкалои­дов барвинка.

Структура линкера МСС позволяет ограничить системное высвобождение DM1 и способ­ствует его направленной доставке внутрь клеток, что подтверждается очень низким со­держанием свободного DM1 в плазме крови.

Данные доклинического изучения безопасности

Мутагенность

Доклинические исследования свидетельствуют о наличии у траетузумаба эмтанзина анеугенной и/или кластогенной токсичности.

Teратогенность

Имеются данные об эмбриотоксическом действии траетузумаба и о потенциальном тера­тогенном и эмбриотоксическом действии DM1.

Влияние на фертильность

Результаты доклинических исследований свидетельствуют о риске нарушений фертильности при применении траетузумаба эмтанзина.

Всасывание

Трастузумаб эмтанзин вводится внутривенно. Другие пути введения препарата не изуча

лись.

Распределение

Фармакокинетика траетузумаба эмтанзина при внутривенном введении каждые 3 недели в дозах 2.4-4.8 мг/кг носит линейный характер. У пациентов, получавших дозы, равные 1.2 мг/кг или менее, был отмечен более высокий клиренс препарата.

Средняя максимальная концентрация траетузумаба эмтанзина в сыворотке крови (С_макс) составляет 83.4 (±16.5) мкг/мл при внутривенном введении препарата в дозе 3.6 мг/кг каждые три недели. После внутривенного введения объем распределения трастузумаба эмтанзина в центральной камере составляет 3.13 л и приблизительно равен объему плазмы.

Метаболизм

В исследованиях на микросомах печени человека invitroпоказано, что DM1, низкомоле­кулярный компонент трастузумаба эмтанзина, главным образом метаболизируется изоферментом CYP3A4 и в меньшей степени изоферментом CYP3A5. DM1 не является ингибитором основных изоферментов семейства цитохрома CYP450 invitro.Катаболиты трастузумаба эмтанзина, Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 и DM1 обнаружи­ваются в плазме человека в низких концентрациях. По данным исследования invitroDM1 является субстратом гликопротеина Р.

Выведение

После внутривенного введения трастузумаба эмтанзина у пациентов с метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2 клиренс трастузумаба эмтанзина со­ставил 0.68 л/день, период полувыведения (t_1/2) - приблизительно 4 дня. После много­кратного внутривенного введения каждые 3 недели аккумуляции трастузумаба эмтанзина не наблюдалось.

Maccaтела, концентрация альбумина в сыворотке крови, сумма наибольших диаметров очагов опухоли по критерию RECIST(Критерии оценки ответа при солидных опухолях

ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors), исходная концентрация "отщепленного"

внеклеточного домена (ECD) HER2, исходная концентрация трастузумаба и исходная аттивность аспартатаминотрансферазы (ACT) в сыворотке крови являются параметрами, оказывающими статистически значимое влияние на клиренс трастузумаба эмтанзина. Од­нако клинически значимое влияние данных параметров, за исключением массы тела, на экспозицию трастузумаба эмтанзина маловероятно.

Катаболиты трастузумаба эмтанзина, в частности, DM1, Lys-MCC-DMlи MCC-DM1 в основном выводятся с желчью и в минимальной степени с мочой.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Раса и пол

Раса не влияет на фармакокинегику трастузумаба эмтанзина. Влияние пола на фармакокинетику препарата Кадсила® отдельно не изучалось.

Пожилой и старческий возраст

Возраст не оказывает влияния на фармакокинегику трастузумаба эмтанзина. Не было от­мечено значительных различий в фармакокинетике трастузумаба эмтанзина у пациентов в возрасте <65 лег, от 65 до 75 лет и старше 75 лет.

Нарушение функции почек

По данным популяционного фармакокинетического анализа клиренс креатинина не влия­ет на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина. Значения фармакокинетических пара­метров трастузумаба эмтанзина у пациентов с легкой (клиренс креатинина (КК) 60-89 мл/мин) и средней (КК 30-59 мл/мин) степенью почечной недостаточности схожи с тако­выми у пациентов с нормальной функцией почек (КК >90 мл/мин). Данные о фармакокинетике у пациентов с тяжелой и терминальной почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) ограничены, поэтому дать специальные указания по дозированию не представля­ется возможным.

Нарушения функции печени

Специальных исследований фармакокинетики у пациентов с нарушениями функции пече­ни не проводилось.

Метастатический рак молочной железы

Препарат Кадсила® применяется в виде монотерапии после предшествующей химиотерапии, включавшей трастузумаб и препараты из группы таксанов (последовательно или в комбинации), или после прогрессирования заболевания во время или в течение 6 месяцев после завершения адыовантной терапии, включавшей трастузумаб и препараты из группы таксанов (последовательно или в комбинации), у пациенток с неоперабельным местно-распространенным или метастатическим HER2- положительным раком молочной железы.

Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями являются повышение темпе­ратуры тела, тромбоцитопения, рвота, боли в животе, тошнота, запор, диарея, одышка и пневмонит.

Наиболее частыми (>25%) нежелательными реакциями являются кровотечения (в том числе носовое кровотечение), повышение активности печеночных аминотрансфераз, по­вышенная утомляемость, костно-мышечная боль, головная боль. Большинство наблюдав

шихся нежелательных реакций были 1 или 2 степени тяжести.

Наиболее частыми (>2%) нежелательными реакциями 3 и 4 степеней тяжести в соответ­ствии с критериями токсичности по шкале Национального института рака (NCIСТС АЕ), версия 3.0, являются тромбоцитопения, повышенная утомляемость, повышение активно­сти печеночных аминотрансфераз, анемия, гипокалиемия, костно-мышечные боли и нейтропения.

В данном разделе нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами си­стем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень частые (>1/10),частые (>1/100 и <1/10), нечастые (>1/1000 и <1/100) редкие (>1/10000 и <1/1000) и очень редкие (<1/10000), включая единичные случаи. Нежелательные реакции каждой группы расположены в порядке уменьшения степени тяжести, опре­деляемой в соответствии с критериями токсичности по шкале Национального института рака (NCIСТС АЕ), версия 3.0.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, анемия; часто - нейтропения, лейкопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто - лекарственная гиперчувствительность.

Нарушения обмена веществ и питания: очень часто - гипокалиемия. Нарушения психики: очень часто - бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - периферическая нейропатия, го­ловная боль, головокружение; часто - нарушение вкусовых ощущений (дисгевзия), нару­шения памяти.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - сухость глаз, конъюнктивит, затуманива­ние зрения, повышенное слезоотделение.

Нарушения со стороны сердца: часто - дисфункция левого желудочка.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто - кровотечения; часто- повышение артери­ального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной метки и средостения: очень часто - носовое кровотечение, кашель, одышка; нечасто - пневмонит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - стоматит, диарея, рвота, тошнота, запор, сухость во рту, боль в животе; часто - диспепсия, кровоточивость десен.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - явления гепатотоксичности, печеночная недостаточность, узловая регенеративная гиперплазия, портальная гипертензия.

Hарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - зуд, алопеция, нарушение структуры ногтей, ладонно-подошвенная эритродизестезия, крапивница.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - костно-мышечная боль, артралгия, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - инфекции мочевы- водящих путей.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляе­мость, повышение температуры тела, астения, озноб; часто - периферические отеки; неча­сто - экстравазация в месте инфузии.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности пече­ночных аминотрансфераз; часто - повышение активности щелочной фосфатазы в крови.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - инфузионные реакции.

Ниже представлена информация но отдельным нежелательным реакциям

Повышение активности печеночных аминотрансфераз (АСТ/АЛТ) Наблюдавшиеся на фоне применения препарата Кадсила® повышение активности амино­трансфераз 1-4 степени тяжести и эффект накопления аминотрансфераз в сыворотке крови в большинстве случаев были обратимыми.

Активность аминотрансфераз максимально возрастала на 8 день после инфузии, и, как правило, восстанавливалась до 1 степени или до нормы к моменту следующей инфузии. Данный показатель в большинстве случаев восстанавливался до 1 степени или до нормы в течение 30 дней после прекращения терапии.

Повышение активности печеночных аминотрансфераз наблюдалось у 28% пациентов, по­лучавших терапию препаратом Кадсила®.

Повышение активности ACTи АЛТ 3 и 4 степени тяжести наблюдалось у 4.1% и 2.8% па­циентов соответственно и, как правило, происходило вначале терапии (на 1-6 цикле). К

ак правило, нарушения функции печени >3 степени тяжести не ассоциировались с неблагоприятным исходом, и показатели функции печени при последующем наблюдении свидетельствовали о постепенном улучшении состояния пациента до уровня, позволявшего

продолжить терапию препаратом Кадсила® в рекомендуемой или сниженной дозе.

Закономерной зависимости повышения активности аминотрансфераз в сыворотке крови от экспозиции (AUC, площадь под кривой "концентрация-время"), суммарной экспози­

ции, максимальной концентрации (С_маКс) трастузумаба эмтанзина в сыворотке крови или от С_маКсDM1 не наблюдалось.

Нарушение функции левого желудочка сердца

Частота случаев дисфункции левого желудочка на фоне терапии препаратом Кадсила® составила 2%. В большинстве случаев наблюдалось бессимптомное снижение фракции вы­броса левого желудочка 1 или 2 степени. Случаи дисфункции левого желудочка 3 или 4 степени тяжести наблюдались с частотой 0.3%, как правило, в начале лечения (на 1-2 цикле).

Дополнительный мониторинг фракции выброса левого желудочка рекомендуется у пациентов с ФВЛЖ <45%.

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции (высвобождение цитокинов) характеризуются одним или несколькими из следующих симптомов: "приливы", озноб, повышение температуры тела, одышка, артериальная гипотензия, хрипы, бронхоспазм и тахикардия. Частота инфузионных реакций при применении препарата Кадсила® составила 4.5%. Инфузионные реакции 3 степени тяжести наблюдались очень редко, случаев 4 степени тяжести не отмечено.

Время разрешения симптомов инфузионных реакций составляло, как правило, от нескольких часов до 1 дня после окончания инфузии.

Не наблюдалось зависимости частоты развития инфузионных реакций от дозы.

Реакции гиперчувствительности/анафилаксии

Частота реакций гиперчувствнтельности составила 2.6%, при этом реакций гиперчувствительности 3 и 4 степени тяжести не зарегистрировано. В большинстве случаев реакции гиперчувствительности были легкой и средней степени тяжести и разрешались после соответствующего лечения.

Тромбоцитопения

Частота случаев тромбоцитопении (снижения количества тромбоцитов) при терапии препаратом Кадсила® составила 31.4%.

Большая часть случаев тромбоцитопении была 1 или 2 степени тяжести (число тромбоцитов >50000/мм ), при этом наиболее низкое содержание тромбоцитов наблюдалось на 8-ой день после введения препарата. В последующие дни данный показатель увеличивался и достигал 0 или 1 степени тяжести (>75000/мм³) к моменту следующего введения препарата Кадсила®. Отмечалась более высокая частота и степень тяжести случаев тромбоцитопении у пациентов - выходцев из стран Азии. Независимо от расы частота случаев тромбоцитопении 3 и 4 степени (<50000/мм³) на фоне терапии препаратом Кадсила®составила 11.3%.

Частота тяжелых кровотечений (>3 степени тяжести) составила 1.7%. У пациентов - выходцев из стран Азии данный показатель составил 1%.

Иммуногенность

Возможно развитие иммунного ответа на трастузумаб эмтанзин. При применении препарата Кадсила® у 5.3% пациентов обнаруживались антитела к трустузумабу эмтанзину в одной и более временных т очках после введения препарата. Клиническая значимость образования антител к трастузумабу эмтанзину не установлена.

Экстравазация

При применении препарата Кадсила® наблюдались реакции, связанные с попаданием препарата под кожу и проявлялись в виде эритемы, болезненности, раздражения кожи, боли или отека в месте введения.

Данные явления наиболее часто возникали в течение первых 24 часов после инфузии и обычно были легкой степени тяжести.

При проведении инфузии препарата Кадсила® следует отслеживать возможное образование подкожных инфильтратов в месте введения. Специфическое лечение симптомов экстравазации препарата Кадсила® отсутствует.

Изменения в лабораторных показателях

Таблица 6. Отдельные нарушения лабораторных показателей, наблюдавшиеся при применении препарата Кадсила®