Лекарственный справочник

Кадуэт - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания


Действующее вещество

Амлодипин + Аторвастатин

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

В 1 таблетке содержится:

активные вещества: амлодипин (в виде амлодипина безилата) 5,0 (6,94) мг или 10,0 (13,87) мг, аторвастатин (в виде аторвастатина кальция) 20,0 (21,70) мг, 40,0 (43,4) мг или 80 (86,8) мг;

вспомогательные вещества: кальция карбонат, кроскармеллоза натрия, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, полисорбат 80, гипролоза, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат;

состав пленочной оболочки:

Дозировки 5 мг + 20 мг, 5 мг + 40 мг, 5 мг + 80 мг: Опадрай белый (поливиниловый спирт, тальк, титана диоксид, макрогол 3000)

Дозировки 10 мг + 20 мг, 10 мг + 40 мг, 10 мг + 80 мг: Опадрай голубой (поливиниловый спирт, тальк, титана диоксид, макрогол 3000, алюминиевый лак на основе индигокармина).


Описание

Дозировка 5 мг + 20 мг: белые, овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой “Pfizer” на одной стороне и “CDT” и “052” на другой. Ядро таблетки белого цвета.

Дозировка 5 мг + 40 мг: белые, овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой “Pfizer” на одной стороне и “CDT” и ‘‘054” на другой. Ядро таблетки белого цвета.

Дозировка 5 мг + 80 мг: белые, овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой “Pfizer” на одной стороне и “CDT” и “058” на другой. Ядро таблетки белого цвета.

Дозировка 10 мг + 20 мг: голубые, овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой “Pfizer” на одной стороне и “CDT” и “102” на другой. На поперечном разрезе видны два слоя. Ядро таблетки белого цвета.

Дозировка 10 мг + 40 мг: голубые, овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой “Pfizer” на одной стороне и “CDT” и “104” на другой. На поперечном разрезе видны два слоя. Ядро таблетки белого цвета.

Дозировка 10 мг + 80 мг: голубые, овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой “Pfizer” на одной стороне и “CDT” и “108” на другой. На поперечном разрезе видны два слоя. Ядро таблетки белого цвета.


Фармакотерапевтическая группа

Гипотензивное+гиполипидемическое средство

Фармакодинамика

Кадуэт® - это комбинированный препарат, предназначенный для лечения сочетанных сердечно-сосудистых заболеваний (артериальной гипертензии/стенокардии и дислипидемии).

Механизм действия

Амлодипин - это производное дигидропиридина, блокатор "медленных" кальциевых каналов (БМКК), а аторвастатин - гиполипидемическое средство, ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А (ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы).

Амлодипин/аторвастатин имеет два механизма действия: амлодипин ингибирует, ток кальция через мембраны в гладкомышечные клетки и кардиомиоциты, а аторвастатин селективно и конкурентно ингибирует ГМГ-КоА редуктазу, которая катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту (предшественник стероидов, включая холестерин).

По влиянию на систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и концентрацию липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) препарат КАДУЭТ® существенно не отличается от монотерапии амлодипином и аторвастатином.

Фармакодинамика амлодипина

Амлодипин блокирует поступление ионов кальция через мембраны, в гладкомышечные клетки миокарда и сосудов.

Механизм гипотензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим влиянием на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм действия амлодипина при стенокардии окончательно не установлен, однако известно два пути уменьшения ишемии миокарда под действием амлодипина:

1. амлодипин расширяет периферические артериолы и таким образом снижает общее периферическое сопротивление (постнагрузку). Частота сердечных сокращений при этом не изменяется, что, следовательно, приводит к уменьшению нагрузки на сердце, снижению потребления энергии и потребности в кислороде;

2. механизм действия амлодипина, вероятно, также включает в себя расширение главных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Их дилатация увеличивает поступление кислорода в миокард у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия) и предотвращает развитие коронарной вазоконстрикции, вызванной курением.

У пациентов с артериальной гипертензией разовая суточная доза амлодипина обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления (АД) на протяжении 24 часов как в положении "лежа", так и "стоя".

При физиологическом уровне pH амлодипин представлен в виде ионизированного соединения, которое характеризуется постепенным взаимодействием с рецепторами кальциевых каналов, в связи с чем отмечается постепенное наступление эффекта. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острую артериальную гипотензию.

У пациентов со стенокардией применение амлодипина 1 раз в сутки увеличивает время выполнения физической нагрузки, предотвращает развитие приступа стенокардии и депрессии сегмента ST (на 1 мм), снижает частоту приступов стенокардии, позволяет сократить количество потребления таблеток нитроглицерина.

Амлодипин не оказывает неблагоприятного влияния на обмен веществ и липиды плазмы крови и может применяться у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Было отмечено, что амлодипин предупреждает прогрессирующее утолщение интимымедии сонных артерий.

У пациентов, получающих амлодипин, отмечается значительное снижение суммарной летальности от сердечно-сосудистых событий, инфаркта миокарда к (ИМ), инсульта, прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН), нестабильной стенокардии. Также снижается частота проведения чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) и аорто-коронарного шунтирования. Снижается частота госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии.

Фармакодинамика аторвастатина

Аторвастатин снижает концентрацию холестерина и липопротеинов в плазме крови за счет угнетения ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина в печени и увеличения числа "печеночных" рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП.

Аторвастатин и некоторые его метаболиты являются фармакологически активными у человека. Первичным местом действия аторвастатина служит печень, где осуществляются синтез холестерина и клиренс ЛПНП. Степень снижения концентрации ЛПНП коррелирует с дозой препарата в большей степени, чем с его системной концентрацией.

Дозу подбирают с учетом ответа на лечение (см. раздел "Способ применения и дозы").

У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией и гиперхолестеринемией (включая пациентов с сахарным диабетом 2 типа) аторвастатин в дозах 10-80 мг снижает концентрации общего холестерина (Хс), Хс-ЛПНП и аполипопротеина В (апо-В), а также липопротеинов очень низкой плотности (Хс-ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ) и вызывает вариабельное повышение концентрации липопротеинов высокой плотности (Хс-ЛПВП).

Аторвастатин снижает образование ЛПНП и число частиц ЛПНП. Он вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП рецепторов в сочетании с благоприятными изменениями качества ЛПНП частиц. Аторвастатин снижает концентрацию Хс-ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая обычно не поддается терапии гиполипидемическими средствами.

У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает концентрации, общего холестерина, Хс-ЛПНП, Хс-ЛОНП, апо-В, ТГ и Хс-ЛПнеВП и повышает концентрацию Хс-ЛПВП.

У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает концентрацию холестерина липопротеинов промежуточной плотности.

У пациентов с гиперлипопротеинемией IIа и IIb типов по Фредериксону медиана повышения концентрации ЛПВП при лечении аторвастатином (10-80 мг) составляет 5,1- 8,7%. Изменения этого показателя не зависят от дозы. При анализе этих пациентов выявили также дозозависимое снижение отношений общий холестерин/Хс-ЛПВП и Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП на 29-44% и 37-55% соответственно.

Лечение аторвастатином приводит к выраженному снижению риска ишемических исходов и летальности на 16%. Риск повторной госпитализации по поводу стенокардии и подтвержденной ишемии миокарда снижается на 26%.

Влияние аторвастатина на риск ишемических исходов и летальности не зависит от исходной концентрации Хс-ЛПНП и сопоставимо у пациентов с ИМ без зубца Q нестабильной стенокардией мужчин и женщин, пациентов в возрасте моложе и старше 65 лет.

Аторвастатин существенноснижает развитие следующих осложнений:

Снижение риска

Коронарные осложнения

36%

(ИБС со смертельным исходом и нефатальный ИМ)

Общие сердечно-сосудистые, осложнения и процедуры, реваскуляризации

20%

Общие коронарные осложнения

29%

Инсульт (фатальный и нефатальный)

26 %

Существенного снижения общей и сердечно-сосудистой летальности не отмечается, хотя наблюдается положительная тенденция.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа, а также хотя бы одним из следующих факторов риска, аторвастатин влиял на развитие сердечно-сосудистых осложнений следующим образом:

Относительное снижение риска

Основные сердечно-сосудистые осложнения [фатальный и нефатальный острый ИМ; скрытый ИМ, смерть, в результате обострения ИБС, нестабильная стенокардия, шунтирование коронарной артерии, ЧТКА, реваскуляризация, инсульт]

37%

ИМ (фатальный и нефатальный острый ИМ, скрытый ИМ)

42%

Инсульт (фатальный и нефатальный)

48%

У пациентов с атеросклерозом на фоне приема аторвастатина отмечается уменьшение общего объема атеромы, Хс-ЛПНП, общего холестерина, триглицеридов, апо-В, С-реактивного белка, а также отмечается увеличение Хс-ЛПВП.


Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь комбинированного препарата КАДУЭТ® зарегистрированы два отчетливых пика максимальной концентрации (Сmах) в плазме крови. Концентрация аторвастатина достигала максимума через 1-2 ч, а амлодипина - через 6-12 ч.

Скорость и степень всасывания (биодоступность) амлодипина и аторвастатина при применении препарата КАДУЭТ® не отличалась от таковой при одновременном приеме таблеток амлодипина и аторвастатина: Сmах амлодипина = 101%; площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) амлодипина = 100%, Сmах аторвастатина = 94%; AUC аторвастатина = 105%.

Хотя одновременный прием пищи вызывал снижение скорости и степени всасывания аторвастатина при применении препарата КАДУЭТ® примерно на 32% и 11% соответственно (Cmах = 68% и AUC = 89%), однако сходные изменения биодоступности были выявлены при применении одного аторвастатина. При этом прием пищи не оказывал влияния на степень снижения концентрации ЛПНП.

Амлодипин хорошо всасывается после приема внутрь в терапевтических дозах, достигая Сmах в крови через 6-12 ч после приема. Абсолютная биодоступность по расчетам составляет 64-80%. Исследования in vitro показали, что циркулирующий амлодипин примерно на 97,5% связывается с белками плазмы крови. Прием пищи не влияет на всасывание амлодипина. Биодоступность амлодипина не изменялась после приема пищи: Cmах = 105% и AUC = 101% по сравнению с показателями натощак.

Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь, концентрация его в плазме крови достигает максимума через 1-2 ч. Степень всасывания и концентрация аторвастатина в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет около 14%, а системная биодоступность ингибирующей, активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом (всасыванием) в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или метаболизмом при "первичном прохождении" через печень. Пища несколько снижает скорость и степень всасывания (на 25% и 9% соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения Сmах и AUC), однако снижение концентрации ЛПНП сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак.

Несмотря на то, что после приема аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови ниже (Сmах и AUC примерно на 30%), чем после приема утром, снижение концентрации ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают препарат.

Распределение

Амлодипин: объем распределения равен примерно 21 л.

Аторвастатин: средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связь с белками плазмы крови не менее 98%. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляет около 0,25, т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.

Метаболизм и выведение

Амлодипин: период полувыведения (Т1/2) амлодипина из плазмы крови составляет около 35-50 ч, что позволяет назначать препарат один раз в сутки. Равновесная концентрация в плазме крови достигается через 7-8 дней постоянного приема препарата. Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов; 10% неизмененного препарата и 60% метаболитов выводятся почками.

Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и пара-гидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. In vitro орто- и пара-гидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70% снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов.

Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что цитохром Р450 3А4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации аторвастатина в плазме крови человека при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента.

Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором цитохрома Р450 3А4. Не отмечено клинически значимого влияния аторвастатина на концентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется главным образом цитохромом Р450 3А4, поэтому маловероятно, что аторвастатин оказывает существенное влияние на фармакокинетику других субстратов цитохрома Р450 3А4 (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с жёлчью в результате печеночного и/или внепеченочного метаболизма, аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции.

Т1/2 аторвастатина составляет около 14 ч, при этом Т1/2 ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы благодаря наличию активных метаболитов составляет около 20-30 ч. После приема внутрь почками выводится менее 2% дозы.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени: концентрация аторвастатина в плазме крови значительно повышается (Сmах примерно в 16 раз, a AUC примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) (см. раздел "Противопоказания").

Нарушение функции почек: концентрации амлодипина в плазме крови не зависят от степени почечной недостаточности; он не выводится при диализе.

Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови, в связи с этим коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. раздел "Способ применения и дозы").

Пол: концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается (Сmах примерно на 20% выше, a AUC на 10% ниже) от таковой у мужчин, однако клинически значимых различий влияния препарата на липидный обмен у мужчин и женщин не выявлено.

Пожилые

Время, необходимое для достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови, практически не зависит от возраста.

У пациентов пожилого возраста отмечена тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и T1/2.

У пациентов различных возрастных групп с ХСН наблюдалось увеличение AUC и периода Т1/2.

Переносимость амлодипина в одних и тех же дозах у пожилых и молодых пациентов одинаково хорошая.

Концентрации аторвастатина в плазме крови у пациентов в возрасте 65 лет и старше выше (Cmах примерно на 40%, AUC примерно на 30%), чем у взрослых пациентов молодого возраста; различий при оценке в безопасности, эффективности или достижении целей гиполипидемической терапии у пожилых пациентов в сравнении с общей популяцией не выявлено.


Показания

КАДУЭТ® показан пациентам с артериальной гипертензией с тремя и более факторами риска развития сердечно-сосудистых событий (фатальная и нефатальная ИБС, необходимость в проведении процедур реваскуляризации, фатальный и нефатальный ИМ, инсульт и транзиторная ишемическая атака), с нормальной или умеренно повышенной концентрацией холестерина без клинически выраженной ИБС.

Кадуэт® применяется в случаях, когда рекомендуется комбинированная терапия амлодипином и невысокими дозами аторвастатина. Возможно одновременное применение препарата КАДУЭТ® с другими гипотензивными и/или антиангинальными средствами.

КАДУЭТ® применяется в случаях, когда гиполипидемическая диета и другие нефармакологические методы лечения дислипидемии оказываются мало- или неэффективными.


Противопоказания

Противопоказания:

- Повышенная чувствительность к амлодипину и другим производным дигидропиридина, аторвастатину или любому компоненту препарата;

- активное заболевание печени или стойкое повышение активности "печеночных" ферментов более чем в 3 раза выше нормы неясной этиологии;

- беременность, период кормления грудью, применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся адекватными методами контрацепции;

- у детей в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);

- тяжелая артериальная гипотензия (САД менее 90 мм рт.ст.);

- тяжелый или клинически значимый аортальный стеноз.


С осторожностью

Печеночная недостаточность или заболевания печени в анамнезе, ХСН не ишемической этиологий III-IV класса по классификации NYHA, нестабильная стенокардия, аортальный стеноз, острый инфаркт миокарда (и в течение 1 мес после него), возраст до 18 лет (эффективность и безопасность точно не установлены).

Как и при назначении других БМКК необходимо соблюдать осторожность на фоне приема амлодипина пациентами с синдромом слабости синусового узла, митральным стенозом, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, артериальной гипотензией.

Также препарат КАДУЭТ® следует применять с осторожностью у пациентов, злоупотребляющих алкоголем.


Беременность и лактация

КАДУЭТ® противопоказан при беременности, так как в состав препарата входит аторвастатин.

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться адекватными методами контрацепции. Препарат можно назначать женщинам репродуктивного возраста только в том случае, если вероятность беременности низкая, а пациентки проинформированы о возможном риске для плода.

КАДУЭТ® противопоказан в период кормления грудью, так как в его состав входит аторвастатин.

Сведений о выведении аторвастатина с грудным молоком нет. Учитывая возможность развития нежелательных реакций у грудных детей, женщины, получающие препарат, должны прекратить кормление грудью.

Безопасность применения амлодипина при беременности и в период кормления грудью не установлена.


Форма выпуска/дозировка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг + 20 мг, 5 мг + 40 мг, 5 мг + 80 мг, 10 мг + 20 мг, 10 мг + 40 мг и 10 мг + 80 мг.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Регистрационный номер

ЛП-001354

Владелец Регистрационного удостоверения

Пфайзер Мэнюфэкчуринг Дойчленд ГмбХ

Производитель

PFIZER MANUFACTURING DEUTSCHLAND, GmbH

Представительство

Пфайзер Эйч. Си. Пи. Корпорэйшн