Канума - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Прозрачная до слегка опалесцирующей, от бесцветной до светло-желтого цвета с зеленоватым оттенком жидкость без видимых посторонних частиц. Могут присутствовать полупрозрачные белковоподобные частицы.

Характеристика препарата

Себелипаза альфа является рекомбинантной человеческой лизосомной кислой липазой (rhLAL), очищенной от яичного белка трансгенных кур, с той же аминокислотной последовательностью, что и у нативного человеческого фермента. Очищенная себелипаза альфа является гликопротеином с 6 N-связанными участками гликозилирования. Гликаны себелипазы альфа состоят преимущественно из N-ацетилглюкозамина (GlcNAc) и N-связанных структур, заканчивающихся маннозными, а также манноза-6-фосфатными фрагментами. Описанные N-гликановые структуры облегчают поглощение макрофагами белка в клетках с помощью маннозных или манноза-6-фосфатных рецепторов.

Фармакодинамика

Себелипаза альфа - рекомбинантная лизосомная кислая липаза, фермент, который применяется в качестве заместительной ферментной терапии, с целью улучшенияметаболизма липидов и уменьшения накопления эфиров холестерина и триглицеридов у пациентов всех возрастов при дефиците лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ).

Дефицит лизосомной кислой липазы (исторически болезнь Вольмана, болезнь накопления эфиров холестерина) представляет собой редкую аутосомно-рецессивную лизосомную болезнь накопления, характеризующуюся генетическим дефектом LALгена, и приводящую к заметному снижению или потере активности фермента лизосомной кислой липазы (ЛКЛ). Такой дефицит характеризуется отсутствием расщепления эфиров холестерина и триглицеридов в лизосомах.

Лизосомальное накопление эфиров холестерина и триглицеридов в печени ведет к гепатомегалии, нарастанию удельной доли жира в печеночной ткани, подъему уровней трансаминаз, сигнализирующем о хроническом поражении печени, а также к прогрессированию до фиброза, цирроза и осложнений терминальной стадии печеночной недостаточности. В селезенке ДЛКЛ вызывает спленомегалию, в крови - анемию и тромбоцитопению. Накопление липидов в кишечной стенке ведет к мальабсорбции и нарушению роста и развития. Дислипидемия часто сопровождается подъемом уровней липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов и снижением липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и сочетается с нарастанием удельной доли жира в ткани печени и подъемом уровня трансаминаз в крови. Пациенты с ДЛКЛ обладают повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и более высокой скоростью развития атеросклероза. Дефицит фермента также ведет к снижению выработки свободного холестерина, что приводит к нарастанию синтеза апо-В-содержащих липопротеинов и замедлению формирования частиц ЛПВП.

Другие липид-модифицирующие средства могут дать снижение уровня холестерина ЛПНП у пациентов с ДЛКЛ, однако они не влияют на прогрессирование заболевания печени, поскольку эти средства не воздействуют на первопричину дефицита фермента.

По результатам экспериментальных фармакологических данных и проведенных клинических исследований показано, что препарат КАНУМА, являясь патогенетическим средством терапии ДЛКЛ, способствует улучшению липидного обмена и нормализации уровня печеночных ферментов при состояниях, связанных с ДЛКЛ.

Механизм действия

Себелипаза альфа связывается с рецепторами клеточной мембраны через гликаны, экспрессирующиеся на белке, и в последующем поглощается лизосомами. Себелипаза альфа катализирует лизосомный гидролиз эфиров холестерина и триглицеридов до свободного холестерина, глицерина и свободных жирных кислот. Замещение ферментной активности ЛКЛ ведет к снижению удельной доли жира в ткани печени и нормализации уровня трансаминаз в крови, а также восстанавливает метаболизм эфиров холестерина и триглицеридов в лизосомах, что приводит к снижению уровней холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов невысокой плотности (ЛПнВП), триглицеридов, и росту уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Улучшение роста и развития организма происходит в результате уменьшения накопления липидов в стенке кишечника и, как следствие, улучшения всасываемости питательных веществ.

Клиническая эффективность и безопасность

Исследования у детей с впервые выявленным дефицитом лизосомной кислой липазы

Исследование LAL-CL03 являлось многоцентровым открытым несравнительным исследованием препарата КАНУМА у 9 пациентов с ДЛКЛ с нарушением развития или другими признаками быстро прогрессирующего заболевания в возрасте до 6 месяцев. Пациенты также страдали быстро прогрессирующей недостаточностью функции печени и тяжелой гепатоспленомегалией. Возрастной диапазон при включении в исследование составлял 1-6 месяцев. Пациенты получали препарат КАНУМА в дозе 0,35 мг/кг один раз в неделю в течение первых 2 недель и затем 1 мг/кг один раз в неделю. В соответствии с клиническим ответом, подъем дозы до 3 мг/кг один раз в неделю был произведен уже через 1 месяц и вплоть до 20 месяца от начала лечения в дозе 1 мг/кг. Было разрешено дальнейшее увеличение дозы до 5 мг/кг один раз в неделю.

Эффективность оценивалась путем сравнения опыта выживаемости пациентов, получавших лечение препаратом КАНУМА, доживших до возраста 12 месяцев и старше в исследовании LALCL03, с исторической когортой не проходивших лечения младенцев, у которых был выявлен ДЛКЛ со сходными клиническими симптомами. В исследовании LALCL03 6 из 9 младенцев, получавших препарат КАНУМА, дожили до 12 месяцев и более (67 % 12 месячная выживаемость, 95 % ДИ: от 30 % до 93 %). При продолжении лечения после 12-месячного возраста 1 пациент умер в возрасте 15 месяцев. В исторической когорте 0 из 21 пациентов пережили 8-месячный возраст (0 % 12 месячная выживаемость, 95 % ДИ: от 0 % до 16 %).

Прием препарата КАНУМА в дозах до 1 мг/кг один раз в неделю привел к улучшению уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) и к прибавке массы тела в течение первых нескольких недель лечения. С исходного уровня к неделе 48 средние показатели снижения АЛТ и ACTсоставляли 34,0 Ед/л и 44,5 Ед/л, соответственно. Увеличение дозы до 3 мг/кг один раз в неделю было связано с дополнительным улучшением по показателям прибавки массы тела, лимфаденопатии и сывороточного альбумина. С исходного уровня к 48 неделе средний процентиль массы тела по возрасту улучшился с 12,74 % до 29,83 %, а средние уровни альбумина сыворотки крови поднялись с 26,7 г/л до 38,7 г/л.

Дети и взрослые с дефицитом лизосомной кислой липазы

Исследование LAL-CL02 являлось многоцентровым двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием, которое проведено на 66 детях и взрослых с ДЛКЛ. Пациенты были рандомизированы для получения препарата КАИУМА в дозе 1 мг/кг (n = 36) или плацебо (n = 30) один раз в две недели в течение 20 недель двойного слепого периода. Возрастной диапазон на момент рандомизации составлял 4-58 лет (71 % пациентов < 18 лет). Для вхождения в исследование пациенты должны были иметь АЛТ на уровне 1,5 верхних границ нормы (ВГН). У большинства пациентов (58 %) уровень холестерина ЛППП составлял > 190 мг/дл при включении в исследование; 24 % пациентов с холестерином ЛПНП > 190 мл/дл получали гиполипидемические лекарственные препараты. Из 32 пациентов, прошедших биопсию печени на момент включения в исследование, у 100 % имелся фиброз и у 31 % - цирроз. Возрастной диапазон пациентов с признаками цирроза, подтвержденного биопсией, составлял 4-21 год.

Были оценены следующие конечные точки: нормализация уровня АЛТ, снижение уровня холестерина ЛПНП, снижение уровня холестерина ЛПнВП, нормализация уровня ACT, снижение уровней триглицеридов, увеличение уровня холестерина ЛПВП, снижение удельной доли жировой ткани печени, оцениваемое с помощью магнитно-резонансной томографии в режиме множественного градиентного эха (MEGE-MRI), и уменьшение степени жировой дистрофии печени, измеряемой морфометрией.

Статистически значимое улучшение по множественным конечным точкам наблюдаюсь в группе проходивших лечение препаратом КАНУМА по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо, на момент завершения 20-недельного двойного слепого периода исследования. Абсолютное снижение среднего уровня АЛТ составило 57,9 Ед/л (- 53 %) в группе проходивших лечение препаратом КАИУМА и 6,7 Ед/л (- 6 %) в группе получавших плацебо.

Парные биопсии печени на исходном уровне и 20 неделе были доступны в субпопуляции пациентов (n = 26). Из пациентов с парными биопсиями печени у 63 % (10/16), получавших лечение препаратом КАНУМА, было зафиксировано снижение жировой дистрофии печени (как минимум 5 % снижение), что измерялось методом морфометрии по сравнению с 40 % (4/10) пациентов на плацебо. Это различие не было статистически значимым.

Открытый период

Шестьдесят пять из 66 пациентов вошли в открытый период (до 130 недель) с введениемпрепарата КАНУМА в дозе 1 мг/кг один раз в две недели. У пациентов, получавших препарат КАНУМА в ходе двойного слепого периода, сохранялось снижение уровней АЛТ, достигнутое во время первых 20 недель лечения, и наблюдалось дальнейшее улучшение липидных показателей, включая уровни холестерина ЛПНП и холестерина ЛПВП.

У пациентов на плацебо во время двойного слепого периода сохранялись повышенные уровни сывороточных трансаминаз и отклонения в уровнях липидов сыворотки крови. В соответствии с фактами, наблюдавшимися у пациентов, получавших лечение препаратом КАНУМА во время двойного слепого периода, начало лечения препаратом КАНУМА во время открытого периода дало быстрое улучшение уровней АЛТ и липидных показателей, включая уровни холестерина ЛПНП и холестерина ЛПВН.

В отдельном открытом исследовании (LALCL01/LALCL04) у взрослых с ДЛКЛ улучшение уровня трансаминаз в сыворотке крови и уровней липидов сохранялось на протяжении всего 104-недельного периода лечения.

Педиатрическая популяция

Возраст 56 из 84 пациентов (67 %), получавших препарат КАНУМА в ходе клинических исследований (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 и LAL-CL03), находился в педиатрическом и подростковом диапазоне (от 1 месяца до 18 лет).

Фармакокинетика препарата КАНУМА у детей и взрослых определялась е помощью популяционного фармакокинетического анализа на 65 пациентах с ДЛКЛ, получавших внутривенные инфузии препарата КАНУМА в дозе 1 мг/кг один раз в две недели в исследовании LAL-CL02. Возраст 24 пациентов составлял 4-11 лет, 23 пациентов от 12 до 17 лет и 18 пациентов ≥ 18 лет. По данным некомпартментного анализа данных взрослых пациентов (LAL-CL01/LAL-CL-04), фармакокинетика себелипазы альфа выглядела нелинейной с большим дозо-пропорциональным нарастанием воздействия, наблюдаемым между дозировками 1 и 3 мг/кг. Кумуляции в дозе 1 мг/кг (один раз в неделю или один раз в две недели) и 3 мг/кг один раз в неделю не наблюдалось.

Младенческая популяция (возраст <6 месяцев)

В исследовании LAL-CL03 препарат КАНУМА элиминировался из системного кровотока с медианой Т1/2 0,1 ч (диапазон: 0,1-0,2) при дозе 3 мг/кг один раз в неделю (п=4). Различия в экспозиции себелипазы альфа между группами 0,35 мг/кг один раз в неделю и 3 мг/кг раз в неделю были более дозо-пропорциональны: 8,6-кратное увеличение дозы давало 9,6-кратное нарастание экспозиции по AUCи 10,0-кратное увеличение Стах.

Линейность/нелинейность

На основании этих данных фармакокинетика себелипазы альфа была сочтена, по всей видимости, нелинейной с большим дозо-пропорциональным нарастанием экспозиции, наблюдаемой между дозами 1 и 3 мг/кг.

Характеристики в специфичных группах пациентов

В ходе анализа ковариат популяционной фармакокинетической модели себелипазы альфа не было выявлено значительного влияния возраста, массы тела и пола на CLи Vcсебелипазы альфа. У пациентов от 2 до 4 лет и пациентов в возрасте 65 лет или старше себелипаза альфа не исследовалась.

Информация о фармакокинетике себелипазы альфа в неевропеоидных этнических группах ограничена.

Себелипаза альфа является белком; ожидается, что в ходе метаболизма он будет расщепляться пептидным гидролизом. Следовательно, не ожидается, что нарушение функции печени будет влиять на фармакокинетику себелипазы альфа.

Почечная элиминация себелипазы альфа считается вторичным путем выведения препарата. Данные у пациентов с нарушенной функцией почек ограничены.

Информация по влиянию антител к лекарственному препарату на фармакокинетику себелипазы альфа ограничена.

Угрожающая жизни гиперчувствительность (анафилактическая реакция) к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ при безуспешных попытках повторного введения препарата.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные не выявили особых угроз для человека в традиционных исследованиях фармакологической безопасности и токсичности при повторном введении у крыс и обезьян.

Исследования по оценке мутагенного и канцерогенного потенциала себелипазы альфа на данный момент не выполнялись.

Беременность

Данных по применению себелипазы альфа беременными женщинами нет. Исследованияна животных не указывают на наличие прямых или косвенных негативных эффектов с точки зрения репродуктивной токсичности. В целях предосторожности следует, по возможности, избегать применения препарата КАНУМА во время беременности. Результаты доклинического исследования по показателям эмбрионального и пери- и постнатального развития у крыс и кроликов не выявили влияния препарата на данные показатели. При этом не наблюдалось нежелательных результатов в исследованиях эмбриофетального развития у крыс и кроликов в дозах, как минимум в 50 раз превышающих дозы для человека.

Кормление грудью

Данных исследований с участием женщин, осуществляющих грудное вскармливание, не имеется. Неизвестно, экскретируется ли себелипаза альфа с грудным молоком. Необходимо принять решение либо по прекращению грудного вскармливания, либо по прекращению лечения препаратом КАНУМА, принимая во внимание пользу кормления грудью для ребенка и пользу лечения для женщины.

Фертильность

Резюме по профилю безопасности

Наиболее серьезные нежелательные реакции, перенесенные 3 % пациентов в клинических исследованиях, имели признаки и симптомы, согласующиеся с анафилаксией. Симптомы включали дискомфорт в груди, инъекцию конъюнктивы, одышку, генерализованную и зудящую сыпь, гиперемию, легкий отек век, ринорею, тяжелый респираторный дистресс, тахикардию, тахипноэ и крапивницу.

Перечень нежелательных реакции

Данные в таблице 2 отражают нежелательные реакции, отмеченные у младенцев, получавших препарат КАНУМА в ходе клинических исследований в дозах до 3 мг/кг еженедельно. Данные в таблице 3 отражают нежелательные реакции, отмеченные у детей и взрослых, получавших препарат КАНУМА в ходе клинических исследований в дозе 1 мг/кг один раз в две недели.

Нежелательные реакции перечислены по классам систем органов и частоте. Частота определена в следующих условных пределах: наиболее частые (1/10); частые (от 1/100 до < 1/10), нечастые (от 1/1 000 до < 1/100), редкие (от 1/10 000 до < 1/1 000), очень редкие (< 1/10 000) и обладающие неизвестной частотой (расчет по имеющимся данным произвести не удается). Нежелательные эффекты сгруппированы по частоте и в каждой группе представлены в порядке снижения серьезности.

Таблица 2: Нежелательные реакции, отмеченные у младенцев, получавших препарат КАНУМА

По 10 мл концентрата во флакон из прозрачного бесцветного стекла гидролитического класса 1, укупоренный резиновой пробкой, уплотненной алюминиевой крышкой с пластмассовым отрывающимся колпачком.

На флакон наклеивают этикетку.

По 1 флакону с инструкцией по применению в пачку картонную.

2 года. Не применять по истечении срока годности.