Лекарственный справочник

Клопидогрел - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания


Действующее вещество

Клопидогрел

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка содержит:

действующее вещество: клопидогрела гидросульфат 97,875 мг (в пересчете на клопидогрел 75,000 мг);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 181,175 мг, просолв [целлюлоза микрокристаллическая 98%, кремния диоксид коллоидный 2%] 92,250 мг, кроскармеллоза натрия (примеллоза) 16,400 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) 4,100 мг, натрия стеарилфумарат 8,200 мг;

состав оболочки: Опадрай II розовый (лактозы моногидрат 36,0%, гипромеллоза (Е464) 28,0%, титана диоксид (Е171) 25,7%, макрогол (полиэтиленгликоль) (Е1521) 10,0%, кармин (Е120) 0,2%, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,1%) 9,930 мг, силиконовая эмульсия 0,070 мг.


Описание

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета. Допустима незначительная шероховатость поверхности. Цвет таблеток на изломе - белый или белый с желтоватым оттенком.


Фармакотерапевтическая группа

антиагрегантное средство

Фармакодинамика

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из метаболитов которого является активным и ингибирует агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела избирательно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с P2Y12 рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIа, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

Агрегация тромбоцитов, вызываемая агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ.

Так как образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или могут ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное ингибирование агрегации тромбоцитов (см. "Фармакокинетика", "Фармакогенетика").

При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.

При сравнении фармакодинамических свойств клопидогрела у мужчин и женщин, меньшее ингибирование АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов наблюдается у женщин, но половых различий в удлинении времени кровотечения не выявляется.

Фармакокинетика

Всасывание

После однократного приема и при курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается.

Средние максимальные концентрации неизмененного клопидогрела в плазме крови (примерно 2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 минут после приема. По данным выведения метаболитов клопидогрела с мочой его абсорбция составляет примерно 50%.

Распределение

Invitroклопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связывается с белками плазмы (на 98% и 94% соответственно), и данная связь является ненасыщаемой в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. Invitroи invivoклопидогрел метаболизируется двумя путями: первый - через эстеразы и последующий гидролиз с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих в системном кровотоке метаболитов), а второй путь - через систему цитохрома Р450. Первоначально клопидогрел метаболизируется до 2-оксоклопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксоклопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. Invitroэтот путь метаболизма происходит при помощи изоферментов CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6.

Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях invitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, ингибируя, таким образом, их агрегацию.

Максимальная концентрация (Сmах) активного метаболита при одновременном приеме нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает таковую при приеме поддерживающей дозы 75 мг в течение 4-х дней. Сmах активного метаболита достигается через 30-60 мин после приема препарата Клопидогрел.

Выведение

В течение 120 часов после приема внутрь человеком 14С-меченного клопидогрела около 50% радиоактивности выводится почками и приблизительно 46% радиоактивности - через кишечник. После однократного приема внутрь дозы в 75 мг период полувыведения клопидогрела (Т1/2) составляет примерно 6 часов. После однократного приема и приема повторных доз Т1/2 основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 часов.

Фармакогенетика

С помощью изофермента СYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит - 2-оксоклопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов exvivo, варьирует в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной расы (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты, являющиеся слабыми метаболизаторами, должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов слабых метаболизаторов CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы 2%, у лиц негроидной расы 4% и у лиц монголоидной расы 14%.

Отдельные группы пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в этих группах пациентов не изучалась.

Лица пожилого возраста

У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с добровольцами молодого возраста не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекции дозы у лиц пожилого возраста.

Дети

Данные отсутствуют.

Нарушение функции почек

После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сутки у пациентов с тяжелым поражением почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже 25% по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг в сутки.

Нарушение функции печени

После ежедневного в течение 10 дней приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг у больных с тяжелым поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

Расовая принадлежность

Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм, отличается у представителей различных расовых групп. Имеются очень небольшие литературные данные об их распространенности у представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить у них значения генотипирования изофермента CYP2C19 для развития ишемических осложнений.


Показания

Предотвращение атеротромботических осложнений

У взрослых пациентов с инфарктом миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), ишемическим инсультом (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий.

У взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:

- без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой);

- с подъемом сегмента ST(острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии)

У пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).


Противопоказания

Противопоказания:

-Повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому из вспомогательных веществ препарата;

-тяжелая печеночная недостаточность;

-острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;

-редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;

-беременность и период лактации (см. Раздел "Применение при беременности и в период лактации");

- детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).


С осторожностью

- При умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения);

-при почечной недостаточности (ограниченный клинический опыт применения);

-при травмах, хирургических вмешательствах (риск усиления кровотечения см. Раздел "Особые указания");

-при заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных или внутриглазных, см. Раздел "Особые указания");

-при одновременном приеме нестероидных противовоспалительных препаратов, в том числе, и селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) (см. Раздел "Особые указания");

-при одновременном приеме пероральных антикоагулянтов, гепарина, блокаторов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIа;

-при гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (например, тиклопидину, прасугрелу);

- у пациентов с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19 (у пациентов, являющихся слабыми CYP2C19- метаболизаторами при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах, образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие; слабые метаболизаторы, получавшие клопидогрел в рекомендованных дозах, при остром коронарном синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве, могут иметь более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений, чем пациенты с нормальной активностью изофермента CYP2C19) (см. Разделы "Фармакокинетика", "Фармакогенетика", "Способ применения и дозы").

Беременность и лактация

В качестве меры предосторожности не рекомендуется прием клопидогрела во время беременности из-за отсутствия клинических данных по его приему беременными женщинами, хотя исследования на животных и не выявили ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие.

Кормление грудью в случае лечения клопидогрелом следует прекратить, так как было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком у лабораторных животных.


Форма выпуска/дозировка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 75 мг.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Регистрационный номер

ЛП-002442

Владелец Регистрационного удостоверения

НАНОЛЕК, ООО

Производитель

БИОКОМ, ЗАО

Аналогичные препараты