Лекарственная форма
раствор для внутривенного введенияСостав
1 мл раствора для внутривенного введения содержит:
Действующее вещество: радия хлорид [223Ra], в пересчете на радий-223 (в референтную дату) 1100 кБк (0,58 нг).
Вспомогательные вещества: натрия хлорид 6,3 мг, натрия цитрат 7,2 мг*, хлористоводородная кислота 0,2 мг, вода для инъекций до 1,0 мл.
Содержание радия хлорида [223Ra] указано в пересчете на радий-223 в референтную дату**.
* указано количество натрия цитрата безводного; в процессе производства используется натрия цитрата дигидрат;
** референтная дата - дата, установленная как "12.00 часов по центральноевропейскому времени через 14 дней после даты производства лекарственного препарата" и соответствующая дате калибровки.
Описание
Бесцветный прозрачный раствор.
Фармакотерапевтическая группа
Радиофармацевтическое терапевтическое средствоАТХ
Фармакодинамика
Физико-химические свойства1 мл раствора содержит 1100 кБк радия хлорида [223Ra], что соответствует 0,58 нг радия- 223 в референтную дату. Радий содержится в растворе в виде свободного иона.
В каждом флаконе содержится 6 мл раствора (6600 кБк радия хлорида [223Ra] в референтную дату).
Радия хлорид [223Ra] испускает альфа-частицы и имеет период полураспада 11,4 дней. Удельная активность радия-223 1,9 МБк/нг.
Радиоактивный распад радия-223 до свинца-207 состоит из шести звеньев цепочки короткоживущих дочерних изотопов и сопровождается испусканием альфа-, бета- и гамма-частиц с разной вероятностью эмиссии и величиной энергии распада. Величина энергии альфа-излучения составляет 95,3 % (диапазон энергии 5,0 - 7,5 МэВ), величина энергии бета-излучения - 3,6 % (среднее значение энергии 0,445 МэВ и 0,492 МэВ), величина энергии гамма-излучения - 1,1 % (диапазон энергии 0,01 - 1,27 МэВ).
Рисунок 1. Цепочка радиоактивного распада радия-223 (с характером распада и параметрами периодов полураспада).
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Ксофиго® является препаратом, терапевтическое действие которого обусловлено эмиссией α-частиц.
Действующее вещество препарата Ксофиго®, изотоп радия (радия хлорид [223Ra]), имитирует кальций и образует комплексное соединение с минералом костной ткани гидроксиапатитом. Благодаря этому изотоп радия избирательно воздействует на костную ткань, в частности на костные метастатические очаги рака предстательной железы. Высокое линейное значение энергии переноса α-частиц (80 кэВ/мкм) приводит к высокой частоте разрыва двухцепочечной молекулы ДНК и вызывает сильный цитотоксический эффект. На моделях invivoбыло показано дополнительное воздействие препарата на микроокружение опухоли, включая остеокласты и остеобласты, что способствовало его дополнительной эффективности. Диапазон действия α-частиц радия хлорида [223Ra] менее 100 мкм (менее десяти диаметров клетки), что минимизирует повреждение здоровых окружающих тканей.
Фармакокинетика
Всасывание
При внутривенном введении препарата Ксофиго® его биодоступность составляет 100 %.
Распределение и накопление в органах
После внутривенного введения изотоп радия (радий-223) быстро выводится из системного кровотока и накапливается, в первую очередь, в костях и костных метастазах или выделяется непосредственно в кишечник.
Около 20 % введенной дозы препарата оставалось в системном кровотоке через 15 минут после введения. Около 4 % введенной дозы препарата оставалось в системном кровотоке через 4 часа после введения, снижаясь до менее 1 % через 24 часа. Объем распределения превышал объем циркулирующей крови, что свидетельствует о распределении в периферических полостях.
Радиофармацевтическая активность отмечалась в костях и кишечнике через 10 минут после введения. Через 4 часа после введения средние значения радиоактивной дозы, определяющейся в костях и кишечнике, составляли около 61 % и 49 % соответственно. Не отмечалось значительного накопления изотопа радия в таких органах, как сердце, печень, почки, мочевой пузырь и селезенка через 4 часа после инъекции.
Биотрансформация
Изотоп радия (радий-223) подвергается радиоактивному распаду и не метаболизируется.
Выведение
Изотоп радия в основном выводится из организма через кишечник. Около 5 % выводится почками. Данные о гепатобилиарной экскреции отсутствуют.
Результаты измерения радиоактивности всего тела через 7 дней после введения препарата (с учетом фактора распада) показывают, что 76 % введенной дозы выводятся из организма. На скорость выведения радия-223 из желудочно-кишечного тракта влияет высокая вариабельность скорости прохождения содержимого через кишечник в популяции. Нормальный диапазон частоты опорожнения кишечника составляет от 1 раза в день до 1 раза в неделю.
Линейность/нелинейность
В исследованном диапазоне активности (51-276 кБк/кг) фармакокинетические показатели радия хлорида [223Ra] были линейными.
Дети
Безопасность и эффективность препарата Ксофиго® не изучались у детей и подростков до 18 лет.
Показания
Противопоказания
Противопоказания:- Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному компоненту препарата
- Детский возраст до 18 лет (информация об эффективности и безопасности применения препарата Ксофиго® у детей отсутствует).
С осторожностью
- У пациентов со снижением функции костного мозга;- у пациентов с раком предстательной железы на стадии прогрессирующей диффузной инфильтрации костей;
- у пациентов с риском возникновения компрессии спинного мозга или с состоявшейся компрессией спинного мозга.
- у пациентов с переломами костей;
- у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом;
- у пациентов с нарушением функции печени;
- у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин).
Беременность и лактация
Препарат Ксофиго® не применяется у женщин.Побочные эффекты
Общий профиль безопасности препарата Ксофиго® основывается на данных клинических исследований с участием 600 пациентов, получавших терапию в клинических исследованиях III фазы.
В клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными реакциями (> 10% пациентов) были диарея, тошнота, рвота и тромбоцитопения.
Наиболее серьезными нежелательными реакциями при применении препарата Ксофиго® были тромбоцитопения и нейтропения (см. раздел "Особые указания").
Перечисленные ниже нежелательные реакции, отмеченные при применении препарата Ксофиго® в ходе клинических исследований, представлены в соответствии с поражением органов и систем, и распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100). Для классификации и описания конкретной реакции, ее синонимов и связанных с ней состояний, используется наиболее подходящий термин из Медицинского словаря для регуляторной деятельности (MedDRA).
В каждой частотной группе нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их значимости.
Таблица 4. Неблагоприятные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований препарата Ксофиго®
Системно-органный класс (MedDRA)
Очень часто
Часто
Нечасто
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Тромбоцитопения
Нейтропения, панцитопения, лейкопения
Лимфопения
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Диарея, рвота, тошнота
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Реакции в месте введения
Описание отдельных нежелательных реакций
Тромбоцитопения и нейтропения
Тромбоцитопения (все степени) наблюдалась у 11,5% пациентов, получавших терапию препаратом Ксофиго® и у 5,6 % пациентов, получавших плацебо. Тромбоцитопения 3-й и 4-й степени наблюдалась у 6,3 % пациентов, получавших препарат Ксофиго® и у 2 % пациентов, получавших плацебо (см. раздел "Особые указания"). В целом, частота случаев тромбоцитопении 3-й и 4-й степени была ниже у пациентов, ранее не получавших доцетаксел (2,8 % у пациентов, принимавших препарат Ксофиго®, в сравнении с 0,8 % у пациентов, принимавших плацебо) в сравнении с пациентами, которые ранее получали доцетаксел (8,9 % у пациентов, принимавших препарат Ксофиго®, в сравнении с 2,9 % у пациентов, принимавших плацебо).
У пациентов с распространенной диффузной инфильтрацией костей сообщалось о случаях тромбоцитопении (все степени) у 19,6% пациентов, получавших терапию препаратом Ксофиго®, и у 6,7 % пациентов, получавших плацебо. Тромбоцитопения 3-й и 4-й степени наблюдалась у 5,9 % пациентов, получавших препарат Ксофиго®, и у 6,7 % пациентов, получавших плацебо (см. раздел "Особые указания").
Сообщалось о случаях нейтропении (все степени) у 5 % пациентов, получавших терапию препаратом Ксофиго®, и у 1 % пациентов, получавших плацебо. Нейтропения 3-й и 4-йстепени наблюдалась у 2,2 % пациентов, получавших препарат Ксофиго®, и у 0,7 % пациентов, получавших плацебо. В целом частота случаев нейтропении 3-й и 4-й степени была ниже у пациентов, ранее не получавших доцетаксел (0,8 % у пациентов, принимавших препарат Ксофиго®, и 0,8 % у пациентов, принимавших плацебо) в сравнении с пациентами, которые ранее получали доцетаксел (3,2 % у пациентов, принимавших препарат Ксофиго®, и 0,6 % у пациентов, принимавших плацебо).
В клиническом исследовании I фазы максимальное снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов возникало через 2-3 недели после однократного внутривенного введения препарата Ксофиго®.
Реакции в месте введения
Сообщалось о реакциях в месте введения 1-й и 2-й степени, которые включали эритему, боль и отек, у 1,2% пациентов, получавших препарат Ксофиго®, и у 0 % пациентов, получавших плацебо.
Вторичные злокачественные опухоли
Терапия препаратом Ксофиго® приводит к длительному суммарному накоплению радиационного воздействия у пациентов. Длительное накопление радиационного воздействия может быть связано с повышенным риском возникновения рака и наследственных пороков развития. В частности, может повышаться риск развития остеосаркомы, миелодиспластического синдрома и лейкозов.
В клинических исследованиях препарата Ксофиго® не сообщалось о вторичных онкологических заболеваниях на фоне терапии препаратом при последующем наблюдении до трех лет.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.
Данные о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и работу с другими механизмами отсутствуют.
Форма выпуска/дозировка
Раствор для внутривенного введения, 1100 кБк/мл.Упаковка
По 6 мл раствора препарата (6600 кБк на референтную дату) во флакон из бесцветного стекла I гидролитического класса, вместимостью 10 мл, укупоренный резиновой пробкой серого цвета с обкаткой колпачком алюминиевым.
Флакон снабжен пластиковой крышкой и пластиковым донышком и обернут клейкой прозрачной пленкой. Каждый флакон и два влагопоглощающих диска из целлюлозы (снизу флакона) помещают в свинцовый контейнер, покрытый снаружи серым пластиком. По 1 свинцовому контейнеру с инструкцией по применению и таблицами со значениями коэффициента радиоактивного распада в картонную коробку типа А для транспортирования радиоактивных веществ.
Условия хранения
Хранение и работа с препаратом должны проводиться в соответствии с "Нормами радиационной безопасности" (НРБ-99/2009) и "Основными санитарными правилами обеспечения радиационной безопасности (ОСПОРБ-99/10)".
Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска из аптек
Для стационаровРегистрационный номер
ЛП-004060Дата регистрации
29.12.2016 / 08.08.2017Дата окончания действия
29.12.2021Дата обновления информации
28.01.2017