Кубицин - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Лиофилизат от светло-желтого до светло-коричневого цвета.

Даптомицин является циклическим липопептидом природного происхождения, активным в отношении аэробных грамположительных бактерий, включая антибиотикорезистентные штаммы (штаммы резистентные к метициллину, ванкомицину и линезолиду).

Invitroспектр активности даптомицина охватывает большинство клинически значимых грамположительных бактерий.

Даптомицин связывается с клеточной мембраной бактериальной клетки и вызывает её деполяризацию, что приводит к быстрому ингибированию синтеза ДНК, РНК, белка, и вызывает гибель клетки.

В настоящее время механизм развития резистентности к даптомицину изучен не полностью. Также не установлены возможные изменения генома бактериальной клетки, подтверждающие развитие резистентности.

Не выявлено развития перекрестной резистентности к даптомицину, основанной на механизмах развития резистентности, присущих другим классам антибиотиков.

При применении даптомицина были получены сообщения о неэффективности лечения у пациентов с инфекционными заболеваниями, вызванными штаммами Staphylococcusaureus, Enterococcusfaecalisи Enterococcusfaecium.

При применении даптомицина в исследованиях invitroи invivoпрепарат оказывал быстрое дозозависимое бактерицидное действие.

Invitroдаптомицин оказывал синергическое антибактериальное действие при применении вместе с аминогликозидами, β-лактамными антибиотиками и рифампицином в отношении ряда штаммов Staphylococcus(включая некоторые метициллин-резистентные штаммы) и Enterococcus(включая некоторые ванкомицин-резистентные штаммы).

Даптомицин не оказывал антагонистического эффекта при взаимодействии с другими антибиотиками.

Чувствительные микроорганизмы:

Staphylococcusaureus*

Staphylococcushaemolyticus

Staphylococcusspp.коагулазонегативные штаммы

Streptococcusagalactiae *

Streptococcus dysqalactiae*

Streptococcus pyogenes*

Streptococcus spp.группыG

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus spp.

Природно-резистентные микроорганизмы:

Грамотрицательные микроорганизмы.

*виды с доказанной чувствительностью к даптомицину по результатам клинических исследований.

При применении даптомицина в дозах 4-12 мг/кг 1 раз в сутки путем внутривенной (в/в) инфузии длительностью 30 минут в течение 14 дней фармакокинетика в основном имеет линейный (дозозависимый) характер; равновесная концентрация достигается после применения 3-х суточных доз даптомицина.

При применении даптомицина в дозах 4-6 мг в виде 2-х минутной в/в инъекции фармакокинетика имела дозозависимый характер. Сопоставимая экспозиция (С_mах и AUC) продемонстрирована у здоровых добровольцев при применении даптомицина в виде в/в инфузии в течение 30 минут и в/в в виде 2-минутной инъекции.

Распределение

У здоровых добровольцев объем распределения даптомицина в равновесном состоянии составляет около 0,1 л/кг независимо от дозы препарата.

В экспериментальных исследованиях у животных при однократном или повторном применении даптомицина проникновение его через гематоэнцефалический и гематоплацентарный барьеры было минимальным.

Даптомицин обратимо связывается с белками плазмы человека независимо от его концентрации. У здоровых добровольцев и пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (<9 баллов по шкале Чайлд-Пью) связь с белками плазмы крови составляет приблизительно 90-93%.

У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина (КК) <30 мл/мин) или пациентов, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа, или находящихся на непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе, даптомицин связывается с белками плазмы крови в меньшей степени (84-88%).

Метаболизм

В исследованиях invitroдаптомицин не метаболизируется в печени путем микросомального окисления. Поскольку препарат не оказывает какого-либо влияния на систему изоферментов цитохрома Р450 (изоферменты 1А2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4), взаимодействие даптомицина с препаратами, метаболизирующимися с помощью данной системы, маловероятно.

В плазме крови метаболиты даптомицина не выявляются. В моче определяются 4 неактивных метаболита даптомицина: 3 продукта окислительного метаболизма и 1 продукт, путь метаболизма которого не установлен.

В настоящее время неизвестно, где даптомицин подвергается метаболизму.

Выведение

Даптомицин выводится в основном почками. Активной тубулярной секреции даптомицина в почках практически не происходит. После в/в введения плазменный клиренс даптомицина составлял около 7-9 мл/ч/кг, почечный клиренс - 4-7 мл/ч/кг. При однократном применении 78% даптомицина выводится почками и 6% - через кишечник. Около 52% дозы препарата выводится в неизмененном виде почками.

Особые группы пациентов

Пациенты в возрасте старше 75 лет

При применении препарата в дозе 4 мг/кг в/в в течение 30 минут общий клиренс даптомицина составлял в среднем на 35% ниже, а площадь под кривой "концентрация - время" (AUC) была в среднем на 58% выше по сравнению со здоровыми добровольцами в возрасте менее 75 лет. Максимальная концентрация (С_mах) даптомицина не изменялась.

Пациенты в возрасте младше 18 лет

Фармакокинетика даптомицина после однократного применения препарата в дозе 4 мг/кг была изучена у пациентов трех возрастных подгрупп с инфекциями, вызванными грамположительными возбудителями.

Фармакокинетические параметры даптомицина у подростков в возрасте от 12 до 17 лет были сходными с таковым у здоровых взрослых пациентов.

У пациентов двух подгрупп младшего возраста (7-11 лет и 2-6 лет) общий клиренс даптомицина был выше по сравнению с пациентами в возрасте 11-17 лет, что приводило к снижению системной биодоступности (С_mах и AUC) и уменьшению периода полувыведения.

У пациентов в возрасте от 2 до 6 лет клиренс и период полувыведения были схожи при применении препарата в дозе 8 или 10 мг/кг и в дозе 4 мг/кг.

В исследовании у детей в возрасте от 3 до 12 месяцев после однократного применения препарата в дозе 4 мг/кг и у детей в возрасте от 13 до 24 месяцев после однократного применения препарата в дозе 6 мг/кг клиренс и период полувыведения были схожими с таковыми у пациентов в возрасте от 2 до 6 лет, получавших препарат однократно в дозе 4, 8 или 10 мг/кг.

Результаты данных исследований показывают, что экспозиция у детей младше 12 лет при применении различных доз даптомицина ниже по сравнению со взрослыми пациентами при применении в сопоставимых дозах.

Пациенты с нарушениями функции почек

При применении препарата в дозе 4 или 6 мг/кг однократно в виде в/в инфузии в течение 30 минут у пациентов с нарушением функции почек различной степени тяжести отмечалось снижение клиренса и повышение AUCдаптомицина. У пациентов с КК <30 мл/мин и пациентов, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа, средняя AUCбыла приблизительно в 2 и 3 раза больше соответственно по сравнению с пациентами с неизмененной функцией почек.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика даптомицина по сравнению со здоровыми добровольцами не изменялась.

У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика даптомицина не изучалась.

Пациенты с избыточной массой тела (ожирение)

У пациентов с умеренным (индекс массы тела (ИМТ) 25-40 кг/м²) и выраженным (ИМТ > 40 кг/м²) ожирением отмечалось повышение AUC на 28% и 42% соответственно по сравнению с пациентами с нормальной массой тела.

Пол

Не отмечено клинически значимого влияния пола на фармакокинетику даптомицина.

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к препарату аэробными грамположительными микроорганизмами:

-осложненные инфекции кожи и мягких тканей у взрослых, вызванные чувствительными грамположительными бактериями;

-бактериемия, вызванная Staphylococcusaureus, включая правосторонний инфекционный эндокардит у взрослых.

Гиперчувствительность к даптомицину или вспомогательным веществам.

Поскольку применение даптомицина у пациентов младше 18 лет не изучалось, не следует применять препарат Кубицин® у пациентов данной категории.

Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с нарушеним функции почек легкой и средней степени тяжести (КК 30-80 мл/мин), ожирением, нарушением функции печени тяжелой степени (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью), а также у пациентов в возрасте старше 65 лет.

Препарат необходимо с осторожностью применять вместе с потенциально нефротоксичными препаратами, обеспечив дополнительный регулярный контроль функции почек у всех пациентов (независимо от исходного состояния функции почек).

Применять препарат Кубицин® следует только в том случае если ожидаемая польза превышает возможный риск в следующих ситуациях:

-у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК <30 мл/мин);

-при одновременной терапии препаратами, способными вызвать миопатию.

Применение препарата Кубицин® у беременных женщин не изучалось. В доклинических исследованиях даптомицин не оказывал отрицательного влияния на фертильность, течение беременности, формирование и созревание плода, роды и постнатальное развитие.

Данные по влиянию препарата Кубицин® на фертильность мужчин и женщин отсутствуют.

Применять препарат при беременности следует только в тех случаях, когда ожидаемая польза от терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

При применении препарата Кубицин® в период лактации в дозе 500 мг/сут в/в в течение 28 дней концентрация даптомицина в грудном молоке была низкой, не более 0,045 мкг/мл. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

При применении препарата Кубицин® в клинических исследованиях отмечались следующие нежелательные явления (НЯ), для оценки частоты развития НЯ использованы следующие критерии): очень часто - ≥1/10, часто - ≥1/100 - <1/10, нечасто - ≥1/1000 - <1/100; редко ≥1/10000 - <1/1000, очень редко - <1/10000, частота неизвестна* - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным.

НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Инфекционные и паразитарные заболевания:

часто - грибковые инфекции, инфекции мочевыводящих путей, инфекции, вызванные грибками рода Candida;

нечасто - фунгемия;

частота неизвестна - диарея, вызванная Clostridium difficile.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

часто - анемия;

нечасто - тромбоцитоз, эозинофилия.

Нарушение со стороны иммунной системы:

частоты неизвестна - реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, лекарственную сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS- синдром), эозинофильные инфильтраты в легких, везикуло-буллезная сыпь с или без поражения слизистой оболочки и ощущения набухания слизистой оболочки ротоглотки.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

нечасто - снижение аппетита, гипергликемия.

Нарушения со стороны психики:

часто - тревога, бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы:

часто - головокружение, головная боль;

нечасто - парестезия, нарушения вкуса, тремор;

частота неизвестна - периферическая нейропатия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

нечасто - вертиго.

Нарушения со стороны сердца:

нечасто - наджелудочковая тахикардия, экстрасистолия.

Нарушения со стороны сосудов:

часто - повышение артериального давления, снижение артериального давления;

нечасто - "приливы" крови к лицу.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

частота неизвестна - эозинофильная пневмония, кашель.

Нарушение со стороны пищеварительной системы:

часто - желудочно-кишечная боль, запор, диарея, тошнота, рвота, метеоризм, вздутие живота, напряжение живота;

нечасто - диспепсия, глоссит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

редко - желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

часто - сыпь, зуд;

нечасто - крапивница;

частота неизвестна - острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Часто - боль в конечностях;

нечасто - миозит, увеличение концентрации миоглобина, артралгия, мышечная боль, мышечная слабость;

частота неизвестна - рабдомиолиз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

нечасто - нарушения функции почек, включая почечную недостаточность.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

нечасто - вагинит.

Общие нарушения и нарушения в месте введения:

часто - реакции в месте введения препарата (в т.ч. такие симптомы, как тахикардия, хрипы, лихорадка, дрожь, покраснение кожных покровов, вертиго, синкопальное состояние, металлический привкус во рту), повышение температуры тела, астения;

нечасто - повышенная утомляемость, озноб, боль.

Лабораторные и инструментальные данные:

часто - повышение активности креатинфосфокиназы (КФК), изменение лабораторных показателей функции печени (повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ);

нечасто - повышение активности лактатдегидрогеназы крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови, увеличение международного нормализованного отношения (МНО), нарушение водно-электролитного баланса;

редко - увеличение протромбинового времени.

* - Поскольку информация о данных НЯ получена методом спонтанных сообщений и точное число пациентов, принимавших препарат, не определено, оценить частоту возникновения данных реакций не представляется возможным, в связи с чем для данных НЯ указано "частота неизвестна".

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

По 350 мг и 500 мг во флакон из бесцветного стекла вместимостью 10 мл, укупоренный резиновой пробкой, обкатанной алюминиевым колпачком с отщелкивающейся крышкой желтого (для дозировки 350 мг) и синего (для дозировки 500 мг) цвета.

1 флакон и инструкцию по применению помещают в картонную пачку, на пачке может присутствовать контроль вскрытия упаковки.