Ламептил - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Механизм действия:

Ламотриджин является противоэпилептическим средством, блокирует потенциалзависимые натриевые каналы, стабилизирует пресинаптические мембраны нейронов и предотвращает высвобождение нейромедиаторов, особенно глутаминовой кислоты, (аминокислота, которая участвует в процессах возбуждения и играет ключевую роль в развитии эпилептических приступов.

Механизм терапевтического действия ламотриджина при биполярном расстройстве до сих пор до конца не установлен, однако взаимодействие с потенциалзависимыми натриевыми каналами, вероятно, играет при этом важную роль.

При применении ламотриджина у пациентов с маниакально-депрессивными расстройствами с преимущественно депрессивными фазами увеличивается период до возникновения первых депрессивных расстройств по сравнению с плацебо. Эффективность применения ламотриджина в комбинации с антидепрессантами не изучалась. Статистически значимого влияния ламотриджина на интервал QT по сравнению с плацебо не обнаружено.

Всасывание

Ламотриджин быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта без эффекта "первичного" прохождения через печень. В результате перорального приема максимальный уровень в плазме достигается через 2,5 часа. Присутствие пищи замедляет достижение максимальной концентрации в плазме приблизительно на 1,5 часа, но не влияет на количество абсорбированного препарата.

Линейность

В связи с линейностью фармакокинетических процессов (при приеме однократной дозы до 450 мг) контролировать концентрацию препарата в плазме в процессе лечения не требуется.

Распределение

55% ламотриджина связывается с белками плазмы. Объем распределения составляет около 0,92-1,22 л/кг.

Биотрансформация

Ламотриджин может усиливать свой собственный метаболизм в зависимости от дозы. Нет данных о влиянии ламотриджина на фармакокинетику других противоэпилептических препаратов. Между ламотриджином и другими препаратами, метаболизирующимися системой цитохрома Р450, возможно взаимодействие. Метаболизм ламотриджина осуществляется при участии глюкуронилтрансфераз.

Выведение

Значения клиренса и периода полувыведения ламотриджина не зависят от дозы. Период полувыведения у здоровых взрослых людей составляет около 33 часов (14-103 часа). Значение клиренса у здоровых добровольцев составляет 39±14 мл/мин. Выводится преимущественно почками в виде метаболита, в неизмененном виде - менее 10%, с фекалиями около 2%. У пациентов с синдромом Жильбера средний клиренс ламотриджина снижался приблизительно на 32 % по сравнению со здоровыми участниками исследования, однако значения находились в пределах популяционного диапазона.

Период полувыведения ламотриджина в значительной степени зависит от сопутствующей медикаментозной терапии. Средний период полувыведения уменьшается примерно до 14 часов при одновременном применении ламотриджина с лекарственными препаратами, индуцирующими глюкуронидацию, такими как карбамазепин и фенитоин, и увеличивается в среднем до 70 часов только в случае одновременного применения с вальпроатом (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Особые группы пациентов

Дети

Клиренс ламотриджина у детей выше, чем у взрослых, он наиболее высок у детей до 5 лет. При сопутствующем применении фермент-индуцирующих препаратов карбамазепина и фенитоина период полувыведения ламотриджина у детей короче, чем у взрослых в среднем на 7 часов, а при сопутствующем применении вальпроевой кислоты он увеличивается в среднем до 45-50 мл/мин.

Дети в возрасте от 2 до 26 месяцев

По данным наблюдения за 143 детьми в возрасте от 2 до 26 месяцев с массой тела от 3 до 16 кг, клиренс ламотриджина у детей до 2 лет, имевших аналогичную массу тела, и получавших те же дозы препарата, был снижен по сравнению с детьми старше 2 лет. Среднее время полувыведения у детей младше 26 месяцев составляло 23 часа при проведении фермент-индуцирующей терапии, 136 часов при одновременном применении с вальпроатом и 38 часов у детей, не получавших стимуляторы/ингибиторы ферментов. Межиндивидуальная вариабельность клиренса ламотриджина при пероральном применении препарата была выше у детей в возрасте от 2 до 26 месяцев (47%). Предварительно рассчитанная концентрация в сыворотке у детей в возрасте от 2 до 26 месяцев в целом находилась в пределах того же диапазона, что и у детей старшего возраста, хотя более высокие значения максимальной плазменной концентрации (С_тах) чаще наблюдаются у детей с массой тела менее 10 кг.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не отличается от таковой от пациентов младше 65 лет.

Нарушение функции почек

В исследовании где, 12 добровольцев, страдающих хронической почечной недостаточностью, и 6 пациентов, находящихся на гемодиализе, получали однократную дозу ламотриджина 100 мг, средний клиренс ламотриджина составил 0,42 мл/мин/кг (хроническая почечная недостаточность); 0,33 мл/мин/кг (между процедурами гемодиализа) и 1,57 мл/мин/кг (во время гемодиализа), по сравнению с 0,58 мл/мин/кг у здоровых добровольцев. Средний период полувыведения из плазмы составил 42,9 часов (хроническая почечная недостаточность), 57,4 часа (между процедурами гемодиализа) и 13,0 часов (в ходе гемодиализа), по сравнению с 26,2 часами у здоровых добровольцев. В среднем, около 20% (в диапазоне от 5,6 до 35,1) общего количества ламотриджина, находящегося в организме, выводилось в течение 4-часового сеанса гемодиализа. Для этой группы пациентов подбор начальных доз ламотриджина следует проводить с учетом сопутствующей лекарственной терапии. Снижение поддерживающих доз может быть эффективным при лечении пациентов со значительными нарушениями функции почек (см. разделы "Способ применения и дозы").

Нарушение функции печени

Имеются данные, что средние значения клиренса ламотриджина составляли 0,31, 0,24 или 0,10 мл/мин/кг у пациентов с нарушением функции печени степени А, В, или С (по классификации Чайлд-Пью) соответственно, по сравнению с 0,34 мл/мин/кг у здоровых добровольцев контрольной группы. У пациентов с печеночной недостаточностью степени В и С (классификация Чайлд-Пью), период полувыведения увеличивается в 2 и 3 раза, соответственно. Как правило, начальные дозы, дозы на этапе увеличения и поддерживающие дозы у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени должны быть снижены (см. раздел "Способ применения и дозы").

Эпилепсия

Взрослые и подростки в возрасте от 13 лет и старше

• В качестве дополнительной терапии или монотерапии парциальных припадков и генерализованных припадков, в том числе тонико-клонических судорог.
• Эпилептические припадки, связанные с синдромом Леннокса-Гасто. Ламотриджин, таблетки диспергируемые, назначают в качестве дополнительной терапии; данный препарат также может применяться в качестве противоэпилептического препарата (ПЭП) для начальной терапии при лечении синдрома Леннокса-Гасто.

Дети и подростки в возрасте от 2 до 12 лет

В качестве дополнительной терапии парциальных припадков и генерализованных припадков, в том числе тонико-клонических судорог, а также судорог, связанных с синдромом Леннокса-Гасто.

В качестве монотерапии типичных малых эпилептических припадков.

Биполярное расстройство

Взрослые в возрасте от 18 лет и старше

В качестве профилактики депрессивных эпизодов у пациентов с биполярным расстройством I типа с преобладанием депрессивных фаз.

Ламотриджин, таблетки диспергируемые не назначают для неотложного лечения маниакальных или депрессивных эпизодов.

Гиперчувствительность к ламотриджину или любому другому компоненту препарата.

Детский возраст до 2-х лет.

Период грудного вскармливания.

Беременность, печеночная недостаточность, почечная недостаточность.

Необходима консультация врача о целесообразности применения противоэпилепгических препаратов (ПЭП) у женщин, которые планируют забеременеть. Внезапного прекращения терапии противоэпилептическими препаратами следует избегать, так как это может привести к возникновению эпилептического припадка, который в свою очередь, может иметь серьезные последствия для беременной женщины и будущего ребенка.

Риск развития врожденных пороков увеличивается в 2-3 раза у детей, чьи матери принимали противоэпилептические препараты по сравнению с популяционными данными. Наиболее частыми дефектами развития являются расщелина верхней губы, пороки сердечно-сосудистой системы и дефекты развития нервной трубки. Лечение несколькими НЭП связано с повышенным риском возникновения пороков развития в сравнении с монотерапией, поэтому во всех возможных случаях следует предпочитать монотерапию.

Риск, связанный с ламотриджином

Беременность

Постмаркетинговые данные из нескольких проспективных реестров беременностей содержат сведения о документированных исходах беременностей более чем у 2000 женщин, получавших монотерапию ламотриджином в течение первого триместра беременности. В целом,эти данные не указывают на увеличение риска развития серьезных врожденных пороков и аномалий развития, однако имеются сообщения об увеличении риска пороков развития ротовой полости. Исследования на животных показали наличие токсического влияния на внутриутробное развитие. Если терапия ламотриджином считается необходимой во время беременности, то препарат следует применять в минимально эффективных терапевтических дозах.

Ламотриджин имеет небольшое ингибирующее действие на редуктазу дигидрофолиевой кислоты и поэтому может привести к увеличению риска эмбриофетальных пороков развития вследствие снижения концентрации фолиевой кислоты. Рекомендуется дополнительный прием фолиевой кислоты при планировании беременности и ее ранних сроках. Физиологические изменения во время беременности могут влиять на терапевтический эффект/сывороточную концентрацию ламотриджина, с потенциальным риском потери фармакологического контроля над эпилептическими приступами. Поэтому рекомендуется контролировать сывороточную концентрацию ламотриджина до, во время беременности и после родов, и, при необходимости, доза должна быть скорригирована в зависимости от клинического ответа.

Грудное вскармливание

Ламотриджин в высокой концентрации проникает в грудное молоко, в результате общая сывороточная концентрация ламотриджина у детей может достигать 50% от концентрации в крови у матери, что может вызвать нежелательные реакции у ребенка. Поэтому, при необходимости применения ламотриджина в период лактации, необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Фертильность

Исследования на животных не показали нарушения фертильности при применении ламотриджина. Исследования по влиянию ламотриджина на фертильность человека не проводились.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень частые (>1/10), частые (>1/100, <1/10), нечастые (>1/1000, <1/100), редкие (>1/10000, <1/1000), очень редкие (< 1/10000), частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Ниже приведены сведения о нежелательных реакциях, возникающих при применении по показаниям лечения эпилепсии и биполярного расстройства, основанные на доступных данных из контролируемых клинических исследований и другого клинического опыта. Сведения о категориях частоты представлены на основании данных контролируемых клинических исследований (монотерапия эпилепсии (отмечены знаком^†) и биполярного расстройства (отмечены знаком^§)). В случае различий по категориям частоты между данными клинических исследований по эпилепсии и биполярному расстройству, указывается более высокая частота. При отсутствии данных из контролируемых клинических исследований сведения о категориях частоты брались из другого клинического опыта.

Со стороны крови и лимфатической системы

очень редко: гематологические нарушения¹, включая следующие: нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, апластическая анемия, агранулоцитоз; частота неизвестна: лимфаденопатия¹.

Со стороны иммунной системы

очень редко: синдром гиперчувствителыюсти² (включая такие симптомы, как повышение температуры тела, лимфаденопатия, отек лица, отклонения в показателях крови и функции печени, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, мультиорганная недостаточность).

Со стороны психики

часто: агрессия, раздражительность; очень редко: спутанность сознания, галлюцинации, тик.

Со стороны нервной системы

очень часто: головная боль^§; часто: сонливость^†§, головокружение^†§, тремор^†, бессонница^†, возбуждение^§; нечасто: атаксия^†; редко: нистагм^†, асептический менингит; очень редко: неустойчивость, двигательные расстройства, ухудшение течения болезни Паркинсона³, экстрапирамидные эффекты, хореоатетоз^†, увеличение частоты припадков.

Со стороны органа зрения

нечасто: диплопия^†, нечеткость зрения^†; редко: конъюнктивит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

часто: тошнота^†, рвота^†, диарея^†, сухость во рту^§.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

очень редко: печеночная недостаточность, печеночная дисфункция⁴, повышение результатов функциональных проб печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей

очень часто: кожная сыпь^5†§; редко: синдром Стивенса-Джонсона^§; очень редко: токсический эпидермальный некролиз; частота неизвестна: синдром лекарственной гиперчувствительпости с эозинофилией и системными реакциями (DRESS-сиидром).

Со стороны скелетно-мышечной системы н соединительной ткани часто: артралгия^§; очень редко: волчаночноподобные реакции.

Системные нарушения и осложнения в месте введения

часто: утомляемость^†, боль^§, боль в спине^§.

Описаниевыборочных нежелательных реакций

¹Гематологические нарушения и лимфаденопатия могут быть связаны или не связаны с синдромом гиперчувствительности (см. "Со стороны иммунной системы").

²Имеются также сообщения о сыпи как о составной части синдрома гиперчувствительности, связанного с различными системными симптомами, включая повышение температуры тела, лимфаденопатию, отек лица, отклонения в показателях крови и функции печени. Степень тяжести этого синдрома варьирует в широких пределах, в редких случаях он может привести к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию и мультиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние проявления гиперчувствительности (например, повышение температуры тела, лимфаденопатия) могут возникать даже при отсутствии явных признаков сыпи. При появлении таких признаков и симптомов необходимо немедленно обследовать пациента, при невозможности установления альтернативной этиологии прием ламотриджина должен быть прекращен.

³Эти реакции были отмечены в рамках другого клинического опыта.

Имеются сообщения о том, что ламотриджин может ухудшать паркинсонические симптомы у пациентов, уже страдающих болезнью Паркинсона, и отдельные сообщения о появлении экстрапирамидных эффектов и хореоатетоза у пациентов, не имеющих предрасполагающих патологических состояний.

⁴Дисфункция печени обычно возникает в связи с реакциями гиперчувствительности, однако были зарегистрированы отдельные случаи без явных признаков гиперчувствительности.

⁵В клинических исследованиях у взрослых кожная сыпь возникала у 8- 12% пациентов, получавших ламотриджин, и у 5-6% пациентов, получавших плацебо. Появление кожной сыпи приводило к прекращению лечения ламотриджином у 2% пациентов.

Сыпь, как правило, макропапулярная, обычно появляется в течение восьми недель после начала терапии и исчезает после прекращения приема ламотриджина.

Имеются сообщения о возникновении серьезных потенциально угрожающих жизни проявлений сыпи, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Хотя в большинстве случаев наблюдалось исчезновение сыпи после отмены лечения ламотриджином, у некоторых пациентов возникло необратимое рубцевание, зарегистрированы редкие случаи связанной с этими явлениями смерти. Общий риск возникновения сыпи в значительной степени повышается при наличии следующих факторов:

- высокие начальные дозы ламотриджина и превышение рекомендованной скорости повышения дозы при лечении ламотриджином;

- сопутствующий прием вальпроата.

Сообщалось также о сыпи как о составной части синдрома гиперчувствительности, связанного с различными системными симптомами.

Имеются сообщения о снижении минеральной плотности костей, остеопении, остеопорозе и переломах у пациентов, получавших длительное лечение ламотриджином. Механизм влияния ламотриджина на костный метаболизм не установлен.

3 года.

Не использовать препарат по истечении срока годности.