Ламивудин - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Ламивудин является высокоэффективным избирательным ингибитором репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2 invitro. Также активен в отношении штаммов ВИЧ, устойчивых к зидовудину. Внутри клеток ламивудин метаболизируется до 5'-трифосфата (активная форма), период полувыведения (Т 1/2) которого из клеток составляет 16-19 часов. Ламивудина-5'-трифосфат в незначительной степени ингибирует РНК- и ДНК-зависимую обратную транскриптазу ВИЧ.

Основной механизм его действия - блокирование синтеза растущей цепи ДНК в процессе обратной транскрипции ВИЧ. Показано, что ламивудин оказывает аддитивное или синергическое действие по отношению к другим антиретровирусным препаратам, прежде всего к зидовудину. угнетая репликацию ВИЧ в культуре клеток.

Ламивудин не нарушает нормальный клеточный метаболизм ДНК и не оказывает существенного влияния на содержание ядерной и митохондриальной ДНК в клетках млекопитающих.

В исследованиях invitroламивудин оказывает слабое цитотоксическое действие па лимфоциты периферической крови, а также на лимфоцитарные и моноцитарно-макрофагальные клеточные линии и ряд других стволовых клеток костного мозга. Таким образом, invitroламивудин обладает высоким терапевтическим индексом.

Одна из причин развития резистентности ВИЧ-1 к ламивудину - появление изменений в M184Vвирусного генома, который тесно связан с активным сайтом обратной транскриптазы ВИЧ. Штаммы ВИЧ-1 с мутациями M184Vмогут появляться как invitro, так и в организме пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, включающую ламивудин. Такие штаммы вируса характеризуются сниженной чувствительностью к ламивудину и слабой способностью к репликации invitro. Invitroштаммы ВИЧ. устойчивые к зидовудину, могут приобрести к нему чувствительность в случае одновременного развития резистентности к ламивудину. Клиническая значимость этого явления не установлена.

Мутации в кодоне M184Vприводят к возникновению перекрестной резистентности ВИЧ только к препаратам из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Зидовудин и ставудин сохраняют свою активность в отношении штаммов ВИЧ-1, резистентных к ламивудину. Абакавир сохраняет антиретровирусную активность в отношении штаммов ВИЧ-1, имеющих M184Vмутацию, резистентных к ламивудину. У штаммов ВИЧ с M184Vмутациями определяется не более чем 4-кратное снижение чувствительности к диданозину и залцитабину; клиническое значение этого явления не установлено. Тесты на чувствительность ВИЧ к различным антиретровирусным препаратам invitroне были стандартизованы и поэтому, на их результаты могут влиять различные методологические факторы.

Согласно данным клинических исследований, применение ламивудина в комбинации с зидовудином уменьшает вирусную нагрузку ВИЧ-1 в крови и увеличивает содержание С04-лимфоцитов. Установлено, что ламивудин в комбинации с зидовудином или с зидовудином и другими препаратами значительно снижает риск прогрессирования ВИЧ- инфекции и летального исхода. У штаммов ВИЧ, выделенных от пациентов, получавших ламивудин, отмечалось снижение чувствительности к ламивудину invitro.

Комбинированная терапия ламивудином и зидовудином у нацистов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, задерживает появление резистентных к зидовудину штаммов ВИЧ. Ламивудин получил широкое распространение как компонент комбинированной антиретровирусной терапии в сочетании с другими нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы или препаратами из других групп (ингибиторы протеазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы).

Доказано, что комбинированная антиретровирусная терапия, включающая ламивудин, эффективна в отношении штаммов ВИЧ с мутациями в кодоне М 184V.

Чтобы установить взаимосвязь между чувствительностью ВИЧ к ламивудину invitroи клиническим эффектом терапии, требуются дополнительные исследования.

Всасывание

Ламивудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность ламивудина у взрослых после приема внутрь обычно составляет 80-85 %. Среднее время (t_max) достижения максимальных концентраций (С_maх) ламивудина в сыворотке составляет около 1 часа. При назначении ламивудина в терапевтических дозах (4 мг/кг/сутки в 2 приема с интервалом в 12 часов) С_mах составляет 1-1.9 мкг/мл.

Прием ламивудина вместе с пищей вызывает увеличение t_max и снижение С_mах (до 47 %), однако не влияет на общую степень абсорбции, рассчитанную на основании площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC). Поэтому при приеме ламивудина с пищей коррекция дозы не требуется.

Распределение и связывание с белками плазмы крови

При внутривенном введении ламивудина объем распределения составляет в среднем 1,3 л/кг, а (Т_1/2) 5-7 часов.

В терапевтическом диапазоне доз ламивудин имеет линейную фармакокинетику и в незначительной степени связывается с белками плазмы крови.

Установлено, что ламивудин проникает в центральную нервную систему (ЦНС) и в спинномозговую жидкость. Через 2-4 часа после приема внутрь соотношение концентраций ламивудина в ликворе и сыворотке составляло приблизительно 0.12.

Метаболизм и выведение

В среднем системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/кг/ч. Ламивудин выводится преимущественно почками (более 70 %) путем активной канальцевой секреции (система транспорта органических катионов), а также посредством метаболизма в печени (менее 10 %).

Активная форма ламивудина, внутриклеточный ламивудина трифосфат, имеет более длительный период полувыведения из клеток (16-19 часов) по сравнению с периодом полувыведения его из плазмы (5-7 часов). Имеются данные, что фармакокинетические параметры ламивудина при приеме в дозе 300 мг 1 раз в сутки в равновесном состоянии эквивалентны таковым при приеме в дозе 150 мг 2 раза в сутки по показателям площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" па протяжении 24 часов (AUC24) и С_mах для ламивудина трифосфата.

Вероятность неблагоприятного взаимодействия ламивудина с другими препаратами очень мала вследствие ограниченного метаболизма в печени, незначительной степени связывания с белками плазмы и почти полного выведения почками ламивудина в неизмененном виде.

Особые группы пациентов

Дети. В целом, фармакокинетика ламивудина у детей сходна с таковой у взрослых. Однако абсолютная биодоступность (примерно 55-65 %) была ниже и более изменчивой у детей младше 12 лет. В дополнение, показатели системного клиренса выше у детей младшей возрастной группы и с возрастом снижаются, достигая уровня взрослых пациентов к 12 годам. Фармакокинетические исследования ламивудина у детей в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, показали, что прием препарата один раз в день эквивалентен приему препарата 2 раза в день по показателю AUC₂₄. При приеме ламивудина в рекомендованных дозах средние показатели AUC₂₄достигали приблизительно 7,1-13,7 мкг*ч/мл, что сопоставимо с показателями AUC₂₄у взрослых при приеме препарата 1 раз в день.

Пожилые пациенты. Данные по фармакокинетике ламивудина у пациентов старше 65 лет отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек концентрация ламивудина в плазме повышена, так как его выведение из организма замедлено. Пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин необходимо снижать дозу ламивудина.

Пациенты с нарушением функции печени. Данные о применении ламивудина у пациентов со средней и тяжелой степенью тяжести печеночной недостаточности свидетельствуют о том, что нарушение функции печени существенно не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Беременность. Фармакокинетика ламивудина у беременных не отличается от его фармакокинетики у небеременных. Исследования показали, что ламивудин проникает через плаценту. Концентрация ламивудина в сыворотке новорожденных в момент рождения такая же, как в сыворотке крови матери и крови из пуповины.

Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии взрослых и пациентов детского возраста.

Повышенная чувствительность к ламивудину или другим компонентам препарата. Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Детский возраст до 3 лет, дети с массой тела менее 14 кг.

Нарушение функции почек с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин.

Почечная недостаточность с клиренсом креатинина от 30 мл/мин до 50 мл/мин. Периферическая нейропатия (в том числе в анамнезе).

Панкреатит (в том числе в анамнезе).

Беременность

Данных о безопасности ламивудина во время беременности в настоящее время недостаточно. Исследования показали, что ламивудин проникает через плаценту. Ламивудин следует применять при беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Хотя результаты экспериментов на животных не всегда можно экстраполировать на человека, данные исследований на кроликах свидетельствуют о возможном риске спонтанного аборта на ранних сроках беременности. У новорожденных и детей в возрасте до 1 года, матери которых во время беременности и родов принимали препараты из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, описаны случаи незначительного транзиторного повышения концентрации молочной кислоты в сыворотке, очевидно обусловленного митохондриальной дисфункцией. Клиническое значение временного повышения концентрации молочной кислоты в сыворотке нс установлено. Кроме того, сообщалось об очень редких случаях задержки развития, судорожного синдрома и других неврологических нарушений. Однако связь этих осложнений с приемом нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы во время беременности и его влияние на постнатальное развитие не доказана. Поэтому ВИЧ-инфицированным женщинам во время беременности, тем не менее, рекомендуется принимать антиретровирусные препараты для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Лактация

По мнению экспертов, всем ВИЧ-инфицированным женщинам следует по возможности отказаться от кормления грудью во избежание передачи вируса ребенку через грудное молоко. После приема внутрь ламивудин выделяется с грудным молоком; при этом концентрация его в грудном молоке практически не отличается от его концентрации в сыворотке (1-8 мкг/мл). Поскольку ВИЧ и ламивудин проникают в грудное молоко, женщинам, принимающим ламивудин, кормление грудью следует прекратить.

Описанные ниже нежелательные реакции отмечались при лечении ВИЧ-инфекции ламивудином, как в качестве монотерапии, так и при его сочетанном применении с другими антиретровирусными препаратами. Однако, в отношении многих нежелательных реакций неясно, вызваны ли они лекарственными препаратами или являются осложнениями собственно ВИЧ-инфекции.

Частота развития нежелательных реакций представлена следующим образом: очень часто (≥1/10 случаев), часто (≥1/100 и <1/10 случаев), нечасто (≥1/1000 и <1/100 случаев), редко (≥1/10000 и <1/1000 случаев) и очень редко (<1/10000 случаев).

Со стороны органов кроветворения: нечасто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения: очень редко - аплазия эритроидного ростка костного мозга.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение концентрации молочной кислоты в сывороткё; нечасто - гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, резистентность к инсулину; редко - лактоацидоз; перераспределение или накопление подкожно-жировой клетчатки; частота развития зависит от множества факторов, в т.ч. от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница; очень редко - парестезии; описаны случаи развития периферической нейропатии, однако связь этого осложнения с терапией ламивудином не доказана.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, боли в верхних отделах живота, диарея; редко - панкреатит, хотя связь этого осложнения с терапией ламивудином не доказана; повышение активности сывороточной амилазы.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто - транзиторное повышение активности "печеночных" ферментов; редко - гепатит.

Со стороны кожи и ее производных: часто - сыпь, алопеция.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия, мышечные нарушения; редко - рабдомиолиз.

Со стороны дыхательной системы и органов средостения: часто - кашель, назальные симптомы.

Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек.

Прочие: часто - чувство усталости, недомогание, лихорадка. Сообщалось о случаях остеонекроза у пациентов с такими факторами риска, как поздние стадии ВИЧ-инфекции или длительная комбинированная антиретровирусная терапия (частота встречаемости неизвестна).

Имеются сообщения о развитии лактоацидоза, и выраженной гепатомегалии со стеатозом, в том числе с летальным исходом вследствие антиретровирусной терапии препаратами - аналогами нуклеозидов.

Применение комбинированной антиретровирусной терапии, было ассоциировано с перераспределением жировой ткани (липодистрофия) у пациентов с ВИЧ, уменьшение подкожно-жирового слоя на лице и конечностях, увеличение внутрибрюшного и висцерального жира, дорсоцервикальное отложение жира ("горб буйвола"), увеличение молочных желез, повышение концентрации липидов и глюкозы в плазме крови, как по отдельности, так и совместно.

У некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию были описаны метаболические нарушения, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии возможно обострение воспалительного процесса, обусловленного бессимптомной или вялотекущей оппортунистической инфекцией. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.

Были зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, на поздней стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимавших комбинированную антиретровирусную терапию. Частота возникновения данного явления неизвестна.

Если любые из указанных в инструкции нежелательных реакций усугубляются, или Вы заметили другие нежелательные явления не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

По 10,12, 15, 20 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 2, 3, 4, 5, 6 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

В сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.