Ламивудин-Тева - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Таблетки 150 мг. Ромбовидные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-серого цвета, с риской на обеих сторонах и гравировкой "L 150" на одной стороне.

Ламивудин является высокоэффективным избирательным ингибитором репликации ВИЧ- 1 и ВИЧ-2 invitro.Также активен в отношении штаммов ВИЧ, устойчивых к зидовудину. Внутри клеток ламивудин метаболизируется до 5'-трифосфата (активная форма), период полувыведения (Т1/2) которого из клеток составляет 16-19 ч. Ламивудина'-5-трифосфат в незначительной степени ингибирует РНК- и ДНК-зависимую обратную транскриптазу ВИЧ.

Основной механизм его действия - блокирование синтеза растущей цепи ДНК в процессе обратной транскрипции ВИЧ. Показано, что ламивудин оказывает аддитивное или синергическое действие по отношению к другим антиретровирусным препаратам, прежде все о к зидовудину, угнетая репликацию ВИЧ в культуре клеток.

Ламивудин не нарушает нормальный клеточный метаболизм ДНК и не оказывает существенного влияния на содержание ядерной и митохондриальной ДНК в клетках млекопитающих.

В исследованиях invitroламивудин оказывает слабое цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, а также на лимфоцитарные и моноцитарно-макрофагальные клеточные линии и ряд других стволовых клеток костного мозга. Таким образом, invitroламивудин обладает высоким терапевтическим индексом.

Одна из причин развития резистентности ВИЧ-1 к ламивудину - появление изменений в сайте M184Vвирусного генома, который тесно связан с активным сайтом обратной транскриптазы ВИЧ. Штаммы ВИЧ-1 с мутациями M184Vмогут появляться как invitro, так и в организме пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, включающую ламивудин. Такие штаммы вируса характеризуются сниженной чувствительностью к ламивудину и слабой способностью к репликации invitro. Invitroштаммы ВИЧ, устойчивые к зидовудину, могут приобрести к нему чувствительность в случае одновременного развития резистентности к ламивудину. Клиническая значимость этого явления не установлена.

Мутации в сайте M184Vприводят к возникновению перекрестной резистентности ВИЧ. Только к препаратам из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Зидовудин и ставудин сохраняют свою активность, в отношении штаммов ВИЧ-1, резистентных к ламивудину. Абакавир сохраняет антиретровирусную активность в отношении штаммов ВИЧ-1, имеющих M184Vмутацию, резистентных к ламивудину. У штаммов ВИЧ с M184Vмутациями определяется не более чем 4-кратное снижение чувствительности к диданозину и залцитабину; клиническое значение этого явления нс установлено. Тесты на чувствительность ВИЧ к различным антиретровирусным препаратам invitroнс были стандартизированы, и поэтому на их результаты могут влиять различные методологические факторы.

Согласно данным клинических исследований, применение ламивудина в комбинации с зидовудином уменьшает вирусную нагрузку ВИЧ-1 в крови и увеличивает содержание CD4-лимфоцитов. Установлено, что ламивудин в комбинации с зидовудином или с зидовудином и другими препаратами значительно снижает риск прогрессирования ВИЧ- инфекции и летального исхода. У штаммов ВИЧ, выделенных от пациентов, получавших ламивудин, отмечалось снижение чувствительности к ламивудину invitro. Комбинированная терапия ламивудином и зидовудином у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, задерживает появление резистентных к зидовудину штаммов ВИЧ. Ламивудин получил широкое распространение как компонент комбинированной антиретровирусной терапии в сочетании с другими нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы или препаратами из других групп (ингибиторы протеазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы).

Показано, что комбинированная антиретровирусная терапия, включающая ламивудин, эффективна в отношении штаммов ВИЧ с мутациями в локусе M184V.

Чтобы установить взаимосвязь между чувствительностью ВИЧ к ламивудину invitroи клиническим эффектом терапии, требуются дополнительные исследования.

Всасывание. Ламивудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Биодоступность ламивудина у взрослых после приема внутрь обычно составляет 80-85%. Среднее время достижения максимальной концентрации в плазме (Т_max) ламивудина составляет около 1 ч. При применении ламивудина в терапевтических дозах (4 мг/кг/сут в 2 приема с интернатом в 12 ч) максимальная концентрация в плазме (С_mах) составляет 1- 1,9 мкг/мл.

Призм ламивудина вместе с нищей вызывал увеличение Т_mах и снижение С_mах (до 47%), однако, не влиял на общую степень абсорбции (рассчитанную на основании показателя площади под кривой "концентрация-время" - AUC). Поэтому при приеме ламивудина с пищей коррекция дозы не требуется.

Распределение. В терапевтическом диапазоне доз ламивудин имеет линейную фармакокинетику и в незначительной степени связывается с белками плазмы. Установлено, что ламивудин проникает в центральную нервную систему (ЦНС) и в спинномозговую жидкость. Через 2-4 ч после приема внутрь соотношение концентраций ламивудина в ликворе и сыворотке составляло приблизительно 0,12.

Meтаболизм и выведение. В среднем системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/кг/ч. Ламивудин выводится преимущественно почками (более 70%) путем активной канальцевой секреции (система транспорта органических катионов), а также посредством метаболизма в печени (менее 10%).

Активная форма ламивудина, внутриклеточный ламивудина трифосфат, имеет более длительный T_1/2 из клеток (16-19 ч) по сравнению с T_1/2 его из плазмы (5-7 ч). Имеются данные, что фармакокинетические параметры ламивудина при приеме в дозе 300 мг 1 раз в сутки в равновесном состоянии эквивалентны таковым при приеме в дозе 150 мг 2 раза в сутки по показателям AUC₂₄ и С_mах для внутриклеточного трифосфата.

Вероятность неблагоприятного взаимодействия ламивудина с другими препаратами очень мала вследствие ограниченного метаболизма в печени, незначительной степени связывания с белками плазмы и почти полного выведения почками ламивудина в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях. В целом фармакокинетический профиль ламивудина у детей сходен с таковым у взрослых. Однако у детей до 12 лет абсолютная биодоступность снижена на 55-65%. Кроме того, показатели системного клиренса были выше у детей младшего возраста, снижаясь с возрастом и достигая значений взрослых пациентов к 12 годам.

У пациентов с нарушением функции почек концентрация ламивудина в плазме повышена, т.к. его выведение из организма замедлено. Пациентам с клиренсом креатинина (КК) менее 50 мл/мин требуется коррекция дозы ламивудина.

Данные о применении ламивудина у пациентов со средней и тяжелой степенью тяжести печеночной недостаточностью свидетельствуют о том, что нарушение функции печени существенно не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Фармакокинетика ламивудина у беременных не отличается. Исследования показали, что ламивудин проникает через плацентарный барьер.

Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии взрослых и детей.

Повышенная чувствительность к ламивудину и другим компонентам препарата, период грудного вскармливания, детский возраст до 3-х лет или дети с массой тела менее 14 кг (для лекарственной формы - таблетки 150 мг), дети с массой тела менее 30 кг (для лекарственной формы - таблетки 300 мг), пациенты с почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Пациенты пожилого возраста. Почечная недостаточность (клиренс креатинина 30 - < 50 мл/мин), панкреатит (в том числе в анамнезе), периферическая нейропатия (в том числе в анамнезе).

Данных о безопасности применения ламивудина во время беременности в настоящее время недостаточно. Исследования показали, что ламивудин проникает через плацентарный барьер. Хотя результаты экспериментальных исследований на животных не всегда можно экстраполировать на человека, данные исследований на кроликах свидетельствуют о возможном риске спонтанного аборта на ранних сроках беременности. Ламивудин следует применять при беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

У новорожденных и детей в возрасте до 1 года, матери которых во время беременности и родов принимали препараты из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, описаны случаи незначительного транзиторного повышения концентрации молочной кислоты в сыворотке, очевидно обусловленного митохондриальной дисфункцией. Клиническое значение временного повышения концентрации молочной кислоты в сыворотке не установлено. Кроме того, сообщалось об очень редких случаях задержки развития, судорожного синдрома и других неврологических нарушениях. Однако связь этих осложнений с приемом нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы при беременности и влияние ламивудина на постнатальное развитие не доказаны.

По мнению экспертов, всем ВИЧ-инфицированным женщинам следует по возможности отказаться от грудного вскармливания во избежание передачи вируса ребенку через грудное молоко. После приема внутрь ламивудин выделяется с грудным молоком, при этом концентрация его в грудном молоке практически не отличается от его концентрации в сыворотке (1-8 мкг/мл). Поскольку ВИЧ и ламивудин проникают в грудное молоко, женщинам, принимающим ламивудин, не рекомендуется кормить ребенка грудью.

Частота побочных эффектов классифицирована в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения: очень часто - не менее 10%; часто - не менее 1%, но менее 10%; нечасто - не менее 0,1%, но менее 1%; редко - не менее 0,01%, но менее 0,1 %; очень редко (включая единичные случаи) - менее 0,01%.

Аллергические реакции: ангионевротический отек.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения; очень редко - истинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны центральной нервной системы: часто - головная боль, бессонница; очень редко - парестезия, периферическая нейропатия.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота, боль в верхних отделах живота, диарея; редко - панкреатит, повышение активности амилазы сыворотки.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - преходящее повышение активности "печеночных" трансаминаз; редко - гепатит.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, симптомы ринита.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь, алопеция.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия, мышечные нарушения; редко - рабдомиолиз.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение концентрации лактата в сыворотке крови; редко - лактоацидоз, перераспределение/накопление подкожно-жировой клетчатки.

Прочие: часто - чувство усталости, недомогание, повышение температуры тела. Сообщалось о случаях остеонекроза у пациентов с такими факторами риска, как поздние стадии ВИЧ-инфекции или длительная комбинированная антиретровирусная терапия (частота встречаемости неизвестна).

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.