Ламивудин-Виал - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Противовирусный препарат. Ламивудин является высокоэффективным избирательным ингибитором репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2 in vitro. Также активен в отношении штаммов ВИЧ, устойчивых к зидовудину. Внутри клеток ламивудин метаболизируется до 5'-трифосфата (активная форма), период полувыведения которого из клеток составляет 16-19 ч. Ламивудина-5'-трифосфат в незначительной степени ингибирует РНК- и ДНК-зависимую обратную транскриптазу ВИЧ. Основной механизм его действия - блокирование синтеза растущей цепи ДНК в процессе обратной транскрипции ВИЧ. Показано, что ламивудин оказывает аддитивное или синергическое действие по отношению к другим антиретровирусным препаратам, прежде всего к зидовудину, угнетая репликацию ВИЧ в культуре клеток. Ламивудин не нарушает нормальный клеточный метаболизм ДНК и не оказывает существенного влияния на содержание ядерной и митохондриальной ДНК в клетках млекопитающих. Висследованиях in vitroламивудиноказываетслабоецитотоксическое действие на лимфоцитыпериферическойкрови,атакженалимфоцитарныеимоноцитарно-макрофагальные клеточные линии и ряд других стволовых клеток костного мозга. Таким образом, in vitro ламивудии обладает высоким терапевтическим индексом.

Фармакодинамическае эффекты

Одна из причин развития резистентности ВИЧ-1 к ламивудину - появление изменений в М184Vсайте вирусного генома, который тесно связан с активным сайтом обратной транскриптазы ВИЧ. Штаммы ВИЧ-1 с мутациями М184V могут появляться как in vitro, так и в организме больных, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, включающую ламивудин. Такие штаммы вируса характеризуются сниженной чувствительностью к ламивудину и слабой способностью к репликации in vitro. In vitroштаммы ВИЧ, устойчивые к зидовудину, могут приобрести к нему чувствительность в случае одновременного развития резистентности к ламивудину. Клиническая значимость этого явления не установлена. Мутации в сайте М184V приводят к возникновению перекрестной резистентности ВИЧ только к препаратам из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Зидовудин и ставудин сохраняют свою активность, в отношении штаммов ВИЧ-1, резистентных к ламивудину. Абакавир сохраняет антиретровирусную активность в отношении штаммов ВИЧ-1, имеющих М184V мутацию, резистентных к ламивудину. У штаммов ВИЧ с М184V мутациями определяется не более чем 4-кратное снижение чувствительности к диданозину и залцитабину; клиническое значение этого явления не установлено. Тесты на чувствительность ВИЧ к различным антиретровирусным препаратам in vitroне были стандартизованы и поэтому на их результаты могут влиять различные методологические факторы. Показано, что комбинированная антиретровирусная терапия, включающая ламивудин, эффективна в отношении штаммов ВИЧ с мутациями в локусе М184V.

Всасывание

Ламивудинхорошовсасываетсяизжелудочно-кишечноготракта.Биодоступность ламивудина у взрослых после приема внутрь обычно составляет 80-85%. Среднее время достижения максимальной концентрации ламивудина в сыворотке крови составляет около 1 ч. При назначении ламивудина в терапевтических дозах (4 мг/кг/сут. в 2 приема с интервалом в 12 ч) максимальная концентрация составляет 1-1,9 мкг/мл. Приемламивудинавместе спищейвызывалувеличениевременидостижения максимальной концентрации и ее снижение до 47%, однако, не влиял на общую степень абсорбции (рассчитанную на основании кривой "концентрация-время"). Поэтому при приеме ламивудина с пищей коррекция дозы не требуется. Прием таблеток с небольшим количеством полутвердой пищи или жидкости не меняет фармакологические свойства препарата и клинический эффект.

Распределение

При внутривенном введении (в/в) ламивудина объем распределения составляет в среднем 1,3 л/кг, а период полувыведения - 5-7 ч. В терапевтическом диапазоне доз ламивудин имеет линейнуюфармакокинетику и в незначительной степени связывается с белками плазмы. Установлено,чтоламивудинпроникаетвцентральнуюнервнуюсистемуив спинномозговую жидкость. Через 2-4 ч после приема внутрь соотношение концентраций ламивудина в ликворе и сыворотке крови составляет приблизительно 0,12.

Метаболизм, и выведение

В среднемсистемный клиренс ламивудинасоставляетприблизительно0,32л/кг/ч.

Ламивудин выводится преимущественно почками (более 70%) путем активной канальцевой секреции (система транспорта органических катионов), а также посредством метаболизма в печени (менее 10%). Активнаяформаламивудина,внутриклеточныйламивудинатрифосфатимеетболее длительный период полувыведения из клеток (16-19 ч) по сравнению с периодом полувыведения его из плазмы крови (5-7 ч). Имеются данные, что фармакокинетические параметры ламивудина при приеме в дозе 300 мг 1 раз/сут в равновесномсостоянии эквивалентны таковым при приеме в дозе 150 мг 2 раза/сут по показателям кривой "концентрация-время "₂₄имаксимальнойконцентрациидля внутриклеточного трифосфата. Вероятность неблагоприятного взаимодействия ламивудина с другими препаратами очень малавследствиеограниченногометаболизмавпечени,незначительнойстепени связываниясбелкамиплазмыипочтиполноговыведенияпочкамиламивудинав неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Данных по фармакокинетике препарата у детей и возрасте младше 3 месяцев недостаточно.Уноворожденныхнапервойнедележизнивследствиенезрелости выделительнойфункциипочекинепостоянствапоказателейабсорбции,клиренс ламивудина при приеме внутрь снижен по сравнению с детьми от 3 мес до 12 лет. Данные показывают, что кривая "концентрация-время" у детей в возрасте 2-6 лет может быть снижена на 30% по сравнению с другими возрастными группами.

Данные по фармакокинетике ламивудина у пациентов старше 65 лет отсутствуют.

У пациентов с нарушением функции почек концентрация ламивудина в плазме повышена, т.к. его выведение из организма замедлено. Больным с клиренсом креатинина (КК) менее 50 мл/мин дозу ламивудина необходимо снижать.

Данные о применении ламивудина у пациентов со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности свидетельствуют о том, что нарушение функции печени существенно не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Фармакокинетика ламивудина у беременных не отличается. Исследования показали, что ламивудин проникает через плацентарный барьер. Концентрация ламивудина в сыворотке новорожденных в момент рождения такая же, как в сыворотке матери и в крови из пуповины.

ЛечениеВИЧ-1-инфекциивсоставекомбинированнойантиретровируснойтерапии взрослых и детей.

Гиперчувствительность к ламивудину и другим компонентам препарата.

Дети до 3 лет с массой тела до 14 кг (для данной лекарственной формы).

Почечная недостаточность, клиренс креатинина < 30 мл/мин (для данной лекарственной формы).

-Почечная недостаточность, клиренс креатинина 30-<50 мл/мин,

-панкреатит (в том числе в анамнезе),

Данныхо безопасностиамивудина во время беременностивнастоящеевремя недостаточно. Исследования показали, что ламивудин проникает через плацентарный барьер. Ламивудин следует применять при беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. У новорожденных и детей в возрасте до 1 года, матери которых во время беременности и родов принимали препараты из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, описаны случаи незначительного транзиторного повышения концентрации молочной кислоты в сыворотке, очевидно обусловленного митохондриальной дисфункцией. Клиническое значение временного повышения концентрации молочной кислоты в сыворотке не установлено. Кроме того, сообщалось об очень редких случаях задержки развития, судорожного синдрома и других неврологических нарушений. Однако связь этих осложнений с приемом нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы при беременности и его влияние на постнатальное развитие не доказана. Поэтому ВИЧ-ифицированным женщинам при беременности, тем не менее, рекомендуется принимать антиретровирусные препараты для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

По мнению экспертов, всем ВИЧ-инфицированным женщинам следует по возможности отказаться от грудного вскармливания во избежание передачи вируса ребенку, через грудное молоко. После приема внутрь ламивудин выделяется с грудным молоком; при этом концентрация его в грудном молоке практически не отличается от его концентрации в сыворотке крови (1-8 мкг/мл). Поскольку ВИЧ и ламивудин проникают в грудное молоко, женщинам, принимающим ламивудин, не рекомендуется кормить ребенка грудью.

ОписанныениженежелательныереакцииотмечалисьприлеченииВИЧ-инфекции ламивудином, как в качестве монотерапии, так и при его сочетанном применении с другими антиретровирусными препаратами. Однако, в отношении многих нежелательных реакцийнеясно,вызванылионилекарственнымипрепаратамиилиявляются осложнениями собственно ВИЧ-инфекции. Использованаследующаяклассификациянежелательныхреакцийвзависимостиот частоты встречаемости: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), иногда. (>1/1000, <1/100), редко (>1/10,000, <1/1000), очень редко (<1/10000).

Со стороны органов кроветворения: нечасто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения; очень редко - аплазия эритроидного ростка костного мозга.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение концентрации молочной кислоты в сыворотке,редко-лактоацидоз;перераспределение/накоплениеподкожно-жировой клетчатки;частотаразвитиязависитотмножествафакторов,вт.ч.отконкретной комбинации антиретровирусных препаратов.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница; очень редко - парестезии; описаны случаи развития периферической нейропатии, однако связь этого осложнения с терапией ламивудином не доказана.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, боли в верхних отделах живота, диарея; редко - панкреатит, хотя связь этого осложнения с терапией ламивудином не доказана; повышение активности сывороточной амилазы.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто - транзиторное повышение активности "печеночных ферментов"; редко - гепатит.

Со стороны кожи и ее производных: часто - сыпь, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, мышечные нарушения; редко - рабдомиолиз.

Со стороны дыхательной системы и органов средостения: часто - кашель, назальные симптомы.

Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек.

Прочие: часто - чувство усталости, недомогание, лихорадка. Сообщалось о случаях остеонекроза у пациентов с такими факторами риска, как поздние стадии ВИЧ-инфекции или длительная комбинированнаяантиретровирусная терапия(частота встречаемости неизвестна).

2 года. Не использовать препарат после истечения срока годности.