Левофлоксацин - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Синтетический антибактериальный препарат широкого спектра действия из группы фторхинолонов, содержащий в качестве активного вещества левофлоксацин - левовращающий изомер офлоксацина.

Левофлоксацин блокирует ДНК-гиразу (топоизомеразу II) и топоизомеразу IV, нарушает суперспирализацию и сшивку разрывов ДНК, ингибирует синтез ДНК, вызывает глубокие морфологические изменения в цитоплазме, клеточной стенке и мембранах микробных клеток.

Левофлоксацин активен в отношении большинства штаммов микроорганизмов, как в условиях invitroи invivo.

Invitro

Чувствительные микроорганизмы (минимальная подавляющая концентрация < 2 мг/л; зона ингибирования ≥ 17 мм)

- Аэробные грамположительные микроорганизмы: Bacillusanthracis, Corynebacteriumdiphtheriae, Corynebacteriumjeikeium, Enterococcusfaecalis, Enterococcusspp., Listeriamonocytogenes, Staphylococcuscoagulase-negativemethi-S(I) (коагулазонегативные, метициллин-чувствительные/-умеренно чувствительные), Staphylococcusaureusmethi-S(метициллин- чувствительные), Staphylococcusepidermidismethi-S(метициллин-чувствительные), Staphylococcusspp. CNS(коагулазонегативные), Streptococcusгруппы С и G, Streptococcusagalactiae, StreptococcuspneumoniaepeniI/S/R(пенициллин-умеренно чувствительные/-чувствительные/-резистентные), Streptococcuspyogenes, ViridansStreptococcipeni-S/R(пенициллин-чувствительные/-резистентные).

-Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Acinetobacterspp. (в том числе Acinetobacter baumannii), Actinobacillus actinomycetemcomitans, Citrobacter freundii, Eikenella corrodens, Enterobacter aerogenes, Enterobacter spp. (в том числе Enterobacter cloacae), Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae ampi-S/R (ампициллин-чувствительные/-резистентные), Haemophilus parainfluenzae, Helicobacter pylori, Klebsiella spp. (в том числе Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae), Moraxella catarrhalis β+/β- (продуцирующие и непродуцирующие бета-лактамазу штаммы), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae non PPNG/PPNG (непродуцирующие и продуцирующие пени- циллиназу штаммы), Neisseria meningitidis, Pasteurella spp. (в том числе Pasteurella canis, Pasteurella dagmatis, Pasteurella multocida), Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp. (в томчисле Providencia rettgeri, Providencia stuartii), Pseudomonas spp. (в том числе Pseudomonas aeruginosa; госпитальные инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa, могут потребовать комбинированного лечения), Serratia spp. (в том числе Serratia marcescens), Salmonella spp.

-Анаэробные микроорганизмы: Bacteroidesfragilis, Bifidobacteriumspp., Clostridiumperfringens, Fusobacteriumspp., Peptostreptococcus, Propionibacteriumspp., Veillonellaspp.

-Другие микроорганизмы: Bartonellaspp., Chlamydiapneumoniae, Chlamydiapsittaci, Chlamydiatrachomatis, Legionellaspp. (в том числе Legionellapneumophila), Mycobacteriumspp. (в том числе Mycobacteriumleprae, Mycobacteriumtuberculosis), Mycoplasmahominis, Mycoplasmapneumoniae, Rickettsiaspp., Ureaplasmaurealyticum.

Умеренно чувствительные микроорганизмы (минимальная подавляющая концентрация = 4 мг/л, зона ингибирования 16-14 мм)

-Аэробные грамположительные микроорганизмы: Corynebacteriumurealyticum, Corynebacteriumxerosis, Enterococcusfaecium, Staphylococcusepidermidismethi-R(метициллин- резистентные штаммы), Staphylococcushaemolyticusmethi-R(метициллин-резистентные штаммы).

-Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Campylobacterjejuni, Campylobactercoli.

-Анаэробные микроорганизмы: Prevotellaspp., Porphyromonasspp.

Устойчивые к левофлоксацину микроорганизмы (минимальная подавляющая концентрация ≥ 8 мг/л, зона ингибирования ≤ 13 мм)

-Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcusaureusmethi-R(метициллин-резистентные штаммы), Staphylococcusspp. coagulase-negativemethi-R(коагулазонегативные метициллин-резистентные штаммы).

-Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Alcaligenesxulosoxidans.

-Анаэробные микроорганизмы: Bacteroides thetaiotaomicron.

-Другие микроорганизмы: Mycobacterium avium.

Резистентность

Резистентность к левофлоксацину развивается в результате поэтапного процесса мутаций генов, кодирующих обе топоизомеразы типа II: ДНК-гиразу и топоизомеразу IV.

Другие механизмы резистентности, такие как механизм влияния на пенетрационные барьеры микробной клетки (механизм характерный для Pseudomonasaeruginosa) и механизм эффлюкса (активного выведения противомикробного средства из микробной клетки), могут также уменьшать чувствительность микроорганизмов к левофлоксацину.

В связи с особенностями механизма действия левофлоксацина обычно не наблюдается перекрестной резистентности между левофлоксацином и другими противомикробными средствами.

Клиническая эффективность (эффективность в клинических исследованиях при лечении инфекций, вызываемых перечисленными ниже микроорганизмами)

- Аэробные грамположительные микроорганизмы: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes.

-Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens.

После внутривенной 60-минутной инфузии левофлоксацина в дозе 500 мг здоровым добровольцам максимальная плазменная концентрация составляла в среднем 6,2 мкг/мл. Фармакокинетика левофлоксацина является линейной в диапазоне до от 50 до 1000 мг. Равновесное состояние концентрации левофлоксацина в плазме при введении 500 мг левофлоксацина 1 или 2 раза в сутки достигается в течение 48 часов.

На 10 день внутривенного введения препарата 500 мг 1 раз в сутки максимальная концентрация левофлоксацина составляла 6,4 ± 0,8 мкг/мл, а минимальная концентрация левофлоксацина (концентрация перед введением очередной дозы) в плазме крови составляла 0,6 ± 0,2 мкг/мл.

На 10 день внутривенного введения препарата 500 мг 2 раза в сутки максимальная концентрация левофлоксацина составляла 7,9 ± 1,1 мкг/мл, а минимальная концентрация левофлоксацина в плазме крови составляла 2,3 ± 0,5 мкг/мл.

Распределение

Связь с белками сыворотки крови составляет 30-40%. Объем распределения левофлоксацина в среднем составляет 100 л после одноразового и многократного внутривенного введения 500 мг, что указывает на хорошее проникновение левофлоксацина в органы и ткани организма человека.

Проникновение в слизистую оболочку бронхов, жидкость эпителиальной выстилки, альвеолярные макрофаги

Левофлоксацин хорошо проникает в слизистую оболочку бронхов, жидкость эпителиальной выстилки, альвеолярные макрофаги с коэффициентами пенетрации в слизистую оболочку бронхов и жидкость эпителиальной выстилки по сравнению с концентрацией в плазме крови, составляющими 1,1-1,8 и 0,8-3, соответственно.

Проникновение в легочную ткань

Левофлоксацин хорошо проникает в легочную ткань с коэффициентами пенетрации 2-5 по сравнению с концентрацией в плазме крови.

Проникновение в альвеолярную жидкость

Левофлоксацин хорошо проникает в альвеолярную жидкость с коэффициентом пенетрации 1 по сравнению с концентрациями в плазме крови. При введении левофлоксацина по 500 мг 1 или 2 раза в сутки в течение 3-х дней максимальные концентрации левофлоксацина в альвеолярной жидкости достигались через 2-4 часа после введения и составляли 4,0-6,7 мкг/мл соответственно.

Проникновение в костную ткань

Левофлоксацин хорошо проникает в кортикальную и губчатую костную ткань, как в проксимальных, так и в дистальных отделах бедренной кости с коэффициентом пенетрации (костная ткань/плазма) 0,1-3.

Проникновение в спинномозговую жидкость

Левофлоксацин плохо проникает в спинномозговую жидкость.

Проникновение в ткань предстательной железы

Левофлоксацин хорошо проникает в ткань предстательной железы (среднее соотношение концентраций предстательная железа/плазма крови составляло 1,84).

Концентрации в моче

В моче создаются высокие концентрации левофлоксацина, в несколько раз превышающие концентрации левофлоксацина в плазме крови.

Метаболизм

Левофлоксацин метаболизируется в незначительной степени (5% принятой дозы). Его метаболитами являются диметиллевофлоксацин и N-оксид левофлоксацин, которые выводятся почками. Левофлоксацин является стереохимически стабильным и не подвергается хиральным превращениям.

Выведение

После внутривенного введения левофлоксацин относительно медленно выводится из плазмы крови (период полувыведения 6-8 часов). Выведение преимущественно через почки (более 85% принятой дозы). Общий клиренс левофлоксацина после однократного введения 500 мг составлял 175 ± 29,2 мл/мин.

Отсутствуют существенные различия в фармакокинетике левофлоксацина при его внутривенном введении и приеме внутрь, что подтверждает, что прием внутрь и внутривенный путь введения являются взаимозаменяемыми.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Фармакокинетика левофлоксацина у мужчин и женщин не различается.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста не отличается от таковой у молодых пациентов, за исключением различий фармакокинетики, связанных с различиями в клиренсе креатинина.

При почечной недостаточности фармакокинетика левофлоксацина изменяется. По мере ухудшения функции почек выведение через почки и почечный клиренс уменьшаются, а период полувыведения увеличивается.

Бактериальные инфекции, вызванные чувствительными к левофлоксацину микроорганизмами, у взрослых:

-внебольничная пневмония;

-осложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит);

-неосложненные инфекции мочевыводящих путей;

-хронический бактериальный простатит;

-инфекции кожных покровов и мягких тканей;

-для комплексного лечения лекарственно-устойчивых форм туберкулеза;

-профилактика и лечение сибирской язвы при воздушно-капельном пути заражения.

При применении препарата следует учитывать чувствительность патогенных микроорганизмов в конкретном регионе.

-Повышенная чувствительность к левофлоксацину или к другим хинолонам, а также к любому из вспомогательных веществ препарата;

-эпилепсия;

-поражения сухожилий при применении хинолонов в анамнезе;

-псевдопаралитическая миастения (myastheniagravis) (см. разделы "Побочное действие", "Особые указания");

-детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с незавершенностью роста скелета, так как нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых точек роста);

-беременность (нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых точек роста у плода);

-период грудного вскармливания (нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых точек роста костей у ребенка).

Пациенты, предрасположенные к развитию судорог

Как и другие хинолоны, левофлоксацин должен с большой осторожностью применяться у пациентов с предрасположенностью к судорогам. К таким пациентам относятся пациенты с предшествующими поражениями центральной нервной системы, такими как инсульт, тяжелая черепно-мозговая травма, пациенты, одновременно принимающие препараты, снижающие порог судорожной готовности головного мозга, такие как фенбуфен или другие подобные ему нестероидные противовоспалительные препараты или другие препараты, понижающие порог судорожной готовности, такие как теофиллин (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Пациенты с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

У пациентов с латентным или манифестированным дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы имеется повышенный риск гемолитических реакций при лечении хинолонами, что следует принимать во внимание при лечении левофлоксацином.

Пациенты с нарушением функции почек

Так как левофлоксацин экскретируется главным образом через почки, у пациентов с нарушением функции почек требуется обязательный контроль функции почек, а также коррекция режима дозирования, см. раздел "Способ применения и дозы".

При лечении пациентов пожилого возраста следует иметь в виду, что у пациентов этой группы часто отмечаются нарушения функции почек (см. раздел "Способ применения и дозы").

Удлинение интервала QT

Сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала QTу пациентов, принимающих фторхинолоны, включая левофлоксацин.

При применении фторхинолонов, включая левофлоксацин, следует соблюдать осторожность у пациентов с известными факторами риска удлинения интервала QT: у пациентов пожилого возраста, у пациентов женского пола, у пациентов с нескорректированными электролитными нарушениями (с гипокалиемией, с гипомагниемией), с синдромом врожденного удлинения интервала QT, с заболеваниями сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия), при одновременном приеме лекарственных препаратов, способных удлинять интервал QT, таких как антиаритмические средства IAи III класса, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики.

Пациенты пожилого возраста и пациенты женского пола могут быть более чувствительными к препаратам, удлиняющим интервал QT.

Гипо и гипергликемия (дисгликемия)

Как и при применении других хинолонов при применении левофлоксацина наблюдались случаи развития гипергликемии и гипогликемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом, получающих одновременно пероральные гипогликемические средства, например, глибенкламид или препараты инсулина. Сообщалось о случаях развития гипогликемической комы. У пациентов с сахарным диабетом требуется мониторинг концентрации глюкозы в крови.

Тяжелые неврологические реакции

У пациентов с тяжелыми нежелательными реакциями на другие фторхинолоны, такими как тяжелые неврологические реакции имеется повышенный риск возникновения аналогичных нежелательных реакций при применении левофлоксацина.

Психотические реакции

При применении хинолонов, включая левофлоксацин, сообщалось о развитии психотических реакций, которые в редких случаях прогрессировали до развития суицидальных мыслей и нарушений поведения с причинением себе вреда (иногда после введения разовой дозы левофлоксацина). При развитии таких реакций лечение левофлоксацином следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с психозами или пациентам, имеющим в анамнезе психические заболевания.

Периферическая нейропатия

У пациентов, принимающих фторхинолоны, включая левофлоксацин, отмечалась сенсорная и сенсорно-моторная периферическая нейропатия, начало которой может быть быстрым. Если у пациента появляются симптомы нейропатии, применение левофлоксацина должно быть прекращено. Это минимизирует возможный риск развития необратимых изменений.

Обострение псевдопаралитической миастении (myastheniagravis)

Фторхинолоны, включая левофлоксацин, характеризуются блокирующей нервно-мышечного проведения активностью и могут усиливать мышечную слабость у пациентов с псевдопаралитической миастенией. В постмаркетинговом периоде наблюдались неблагоприятные реакции, включая легочную недостаточность, потребовавшую проведение искусственной вентиляции легких, и смертельный исход, которые ассоциировались с применением фторхинолонов у пациентов с псевдопаралитической миастенией. Применение левофлоксацина у пациента с установленным диагнозом псевдопаралитической миастении не рекомендуется.

Реакции гиперчувствительности

Левофлоксацин может вызывать серьезные, потенциально фатальные реакции гиперчувствительности (ангионевротический отек, анафилактический шок) (см. раздел "Побочное действие") Пациентам следует немедленно прекратить введение препарата и обратиться к врачу.

Тяжелые буллезные реакции

При приеме левофлоксацина наблюдались случаи тяжелых буллезных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (см. раздел "Побочное действие"). В случае развития каких-либо реакций со стороны кожи или слизистых оболочек пациент должен немедленно обратиться к врачу и не продолжать лечения до его консультации.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Сообщалось о случаях развития печеночного некроза, включая развитие фатальной печеночной недостаточности при применении левофлоксацина, главным образом, у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями, например, с сепсисом (см. раздел "Побочное действие"). Пациенты должны быть предупреждены о необходимости прекращения лечения и срочного обращения к врачу в случае появления признаков и симптомов поражения печени, таких как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд и боли в животе.

Препарат во время беременности противопоказан.

На период лечения грудное вскармливание следует прекратить.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.