Лекарственная форма
Раствор для подкожного введения.Состав
Описание
Прозрачная или опалесцирующая, бесцветная или желтоватого цвета жидкость.Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое и иммуномодулирующее средство - антитела моноклональные.Фармакодинамика
Фармакокинетика
Неходжкинская лимфома
Всасывание
У пациентов с фолликулярной лимфомой, ответивших на индукционную терапию препа ратом Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения, во время поддерживающего лечения, включавшего, как минимум, один цикл терапии препаратом Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения, медиана максимальной концентрации (Сmах) ритуксимаба в сыворотке крови при последующем применении препарата Мабтера® в лекарственной форме для п/к введения в фиксированной дозе 1400 мг каждые 2 месяца составила 201 мкг/мл, при введении каждые 3 месяца - 189 мкг/мл. Медиана времени достижения максимальной концентрации (Тmах) - 3 дня.
У ранее нелеченных пациентов с фолликулярной лимфомой во время 7 цикла индукционной терапии, включавшей один цикл препарата Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения при дальнейшем применении препарата Мабтера® в лекарственной форме для п/к введения в фиксированной дозе 1400 мг каждые 3 недели в комбинации с химиотерапией, среднее геометрическое значение Сmах - 236.82 мкг/мл (коэффициент вариации 29.41%).
По данным популяционного фармакокинетического анализа абсолютная биодоступность
после п/к инъекции препарата Мабтера® в лекарственной форме "раствор для подкожного
введения" - 71%.
Распределение
У пациентов с фолликулярной лимфомой, ответивших на индукционную терапию препаратом Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения, во время 2 цикла поддерживающего лечения, включавшего, как минимум, один цикл терапии препаратом Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения, средние геометрические значения минимальной концентрации (Ctrоugh) ритуксимаба в сыворотке крови при дальнейшем применении препарата Мабтера® в лекарственной форме для п/к введения в фиксированной дозе 1400 мг 1 раз каждые 2 месяца и 1 раз каждые 3 месяца составили 32.2 и 12.1 мкг/мл, соответственно. Средние геометрические значения площади под кривой "концентрация-время" в пределах интервала дозирования т (AUCτ) составили 5430 и 5320 мкг х день/мл. У ранее нелеченных пациентов с фолликулярной лимфомой при применении препарата Мабтера® в лекарственной форме для п/к введения в фиксированной дозе 1400 мг каждые 3 недели в комбинации с химиотерапией к 8 циклу индукционной терапии, включавшей один цикл препарата Мабтера® для в/в введения, средняя геометрическая Ctrоughсоставила 134.6 мкг/мл, AUCτ- 3778 мкг х день/мл.
Медиана конечного периода полувыведения (Т1/2) составляет 29.7 дня. При увеличении площади поверхности тела показатели, характеризующие клиренс и объем распределения, повышаются. Антитела к препарату не оказывают клинически значимого влияния на клиренс.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пожилой возраст
С возрастом повышается центральный объем распределения и уменьшается константа скорости всасывания (у пациентов старше 60 лет), при этом возраст не влияет на экспозицию ритуксимаба.
Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью
Фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.
Показания
Противопоказания
Противопоказания:С осторожностью
Беременность и лактация
Побочные эффекты
Для оценки частоты нежелательных реакций используются следующие критерии: очень
часто >10%, часто >1% - <10%, нечасто >0.1% - <1%.
Опыт применения препарата при онкогематологических заболеваниях
Профиль безопасности препарата Мабтера® в лекарственной форме "раствор для подкожного введения" сопоставим с профилем безопасности препарата Мабтера® в лекарственной форме "концентрат для приготовления раствора для инфузий". При п/к введении местные реакции со стороны кожи, включая реакции в месте введения, наблюдались очень часто и включали боль, припухлость, уплотнение, кровотечение, эритему, зуд и сыпь. В большинстве случаев явления были легкой или умеренной степени тяжести.
Случаев анафилаксии и тяжелых реакций гиперчувствительности, синдрома высвобождения цитокинов или синдрома лизиса опухоли при применении препарата Мабтера® в лекарственной форме "раствор для подкожного введения" в клинических исследованиях не наблюдалось.
Реакции, наблюдавшиеся при в/в введении препарата Мабтера® в лекарственной форме "концентрат для приготовления раствора для инфузий"
Мабтера® при терапии неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярной - монотерапия/поддерживающая терапия
Сообщения о нежелательных реакциях поступали в течение 12 месяцев после монотерапии и до 1 месяца после поддерживающей терапии препаратом Мабтера®.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - бактериальные и вирусные инфекции; часто - инфекции дыхательных путей*, пневмония*, сепсис, опоясывающий герпес*, инфекции, сопровождающиеся повышением температуры тела*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - лейкопения, нейтропения; часто - тромбоцитопения, анемия; нечасто - лимфоаденопатия, нарушение свертываемости крови, транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - ринит, бронхоспазм, кашель, респираторные заболевания, одышка, боли в грудной клетке; нечасто - гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, бронхиальная астма.
Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто - ангионевротический отек; часто - реакции гиперчувствительности.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гипергликемия, снижение веса, периферические отеки, отеки лица, повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гипокальциемия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - головная боль, лихорадка, озноб, астения; часто - боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, "приливы", слабость; нечасто - боли в месте инъекции.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота; часто - рвота, диарея, диспепсия, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе, першение в горле; нечасто - увеличение живота.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - понижение артериального давления, повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия, мерцание предсердий*, инфаркт миокарда*, кардиальная патология*; нечасто - левожелудочковая сердечная недостаточность*, желудочковая и наджелудочковая тахикардия*, брадикардия, ишемия миокарда*, стенокардия*.
Нарушения со стороны нервной системы: часто - головокружение, парестезии, гипестезии, нарушение сна, чувство тревоги, возбуждение, вазодилатация; нечасто - извращение вкуса.
Нарушения психики: нечасто - нервозность, депрессия.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, боли в спине, боли в области шеи, боли.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - зуд, сыпь; часто - крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция*.
Нарушения со стороны органа зрения: часто - нарушения слезоотделения, конъюнктивит. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - боль и шум в ушах.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - снижение концентрации иммуноглобулинов G (IgG).
-частота указана только для побочных реакций >3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности Национального института рака (NCI-CTC).
Мабтера® в комбинации с химиотерапией (CHOP, СVР, FC) при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе
Ниже приведены тяжелые побочные реакции дополнительно к тем, которые наблюдались при монотерапии/поддерживающей терапии и/или встречающиеся с более высокой частотой.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - бронхит; часто - острый бронхит, синусит, гепатит В* (реактивация вируса гепатита В и первичная инфекция).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения**, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто - панцитопения, гранулоцитопения. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; часто - кожные заболевания.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - утомляемость, озноб.
-частота указана на основании наблюдений при терапии рецидивирующего/ химиоустойчивого хронического лимфолейкоза по схеме R-FC(ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид).
** длительная и/или отсроченная нейтропения наблюдалась после завершения терапии по схеме R-FCу ранее нелеченных пациентов или у пациентов с рецидивирующим/ химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом.
Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии препаратом Мабтера® с одинаковой частотой (или реже) по сравнению с контрольной группой: гематотоксичность, нейтропенические инфекции, инфекции мочевыводящих путей, септический шок, суперинфекции легких, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, слизистые выделения из носа, отек легких, сердечная недостаточность, нарушения чувствительности, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, мукозит, отек нижних конечностей, снижение фракции выброса левого желудочка, повышение температуры тела, ухудшение общего самочувствия, падение, полиорганная недостаточность, бактериемия, декомпенсация сахарного диабета.
Профиль безопасности препарата Мабтера в комбинации с химиотерапией по схемам МСР, CHVP-IFNне отличается от такового при комбинации препарата с CVP, CHOPили FCв соответствующих популяциях.
Реакции, связанные с введением препарата
Монотерапия препаратом Мабтера® (в течение 4 недель)
Более чем у 50% пациентов наблюдались явления, напоминающие инфузионные реакции, наиболее часто - при первых инфузиях. Инфузионные реакции включают озноб, дрожь, слабость, одышку, тошноту, сыпь, "приливы", понижение артериального давления, лихорадку, зуд, крапивницу, ощущение раздражения языка или отек гортани (ангионевротический отек), ринит, рвоту, боли в очагах опухоли, головную боль, бронхоспазм. Сообщалось о развитии признаков синдрома лизиса опухоли.
Мабтера® в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP(ритуксимаб, диклофосфамид, винкристин, преднизолон) при неходжкинской лимфоме; R-CHOP(ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) при диффузной В- крупноклеточной неходжкинской лимфоме
Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии препарата Мабтера® отмечались во время первого цикла химиотерапии у 12% больных. Частота инфузионных реакций уменьшалась с каждым последующим циклом и к 8-му циклу химиотерапии частота инфузионных реакций составляла менее 1%. Инфузионные реакции, дополнительно к указанным выше (при монотерапии препаратом Мабтера®), включали: диспепсию, сыпь, повышение артериального давления, тахикардию, признаки синдрома лизиса опухоли, в отдельных случаях - инфаркт миокарда, фибрилляцию предсердий, отек легких и острую обратимую тромбоцитопению.
Инфекции
Монотерапия препаратом Мабтера® (в течение 4 недель)
Мабтера® вызывает истощение пула В-клеток у 70-80% больных и снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов. Бактериальные, вирусные, грибковые инфекции и инфекции неуточненной этиологии (все, независимо от причины) развиваются у 30.3% пациентов. Тяжелые инфекции (3 и 4 степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3.9% пациентов.
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
При терапии препаратом Мабтера® наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в том числе инфекций 3-4 степени тяжести. Не наблюдалось увеличения случаев инфекционных осложнений при поддерживающей терапии продолжительностью 2 года. Зарегистрированы случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) с фатальным исходом у пациентов с неходжкинской лимфомой после прогрессирования заболевания и повторного лечения.
Мабтера® в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVPпри неходжкинской лимфоме; R-CHOPпри диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме
При терапии препаратом Мабтера® по схеме R-CVPне наблюдалось увеличения частоты инфекций или инвазий. Наиболее частыми были инфекции верхних дыхательных путей (12.3% в группе R-CVP). Серьезные инфекции наблюдались у 4.3% пациентов, получавших химиотерапию по схеме R-CVP; угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы. Доля больных с инфекциями 2-4 степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R-CHOPсоставила 55.4%. Суммарная частота инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOPсоставила 45.5%. Частота грибковых инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOPбыла выше, чем в группе CHOP, за счет более высокой частоты локальных кандидозов и составила 4.5%. Частота герпетической инфекции 2-4 степени тяжести была выше в группе R-CHOPпо сравнению с группой CHOPи составила 4.5%.
Со стороны системы крови
Монотерапия препаратом Мабтера® (в течение 4 недель)
Тяжелая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести) отмечена у 1.7% больных, тяжелая нейтропения - у 4.2% больных, анемия тяжелой степени тяжести (3 и 4 степень тяжести) - у 1.1% больных.
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
Лейкопения (3 и 4 степени тяжести) наблюдалась у 5% больных, нейтропения (3 и 4 степени тяжести) - у 10% пациентов, получавших препарат Мабтера®. Частота возникновения тромбоцитопении (3-4 степени тяжести) при терапии препаратом Мабтера была низкой и составила <1%.
Приблизительно 50% пациентов, в отношении которых имелись данные по восстановлению числа В-клеток, после завершения индукционной терапии препаратом Мабтера® потребовалось 12 и более месяцев для восстановления числа В-клеток до нормального уровня.
Мабтера® в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVPпри неходжкинской лимфоме: R-CHOPпри диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме
Тяжелая нейтропения и лейкопения (3 и 4 степени тяжести): у пациентов, получавших
препарат Мабтера® в комбинации с химиотерапией, лейкопения 3 и 4 степени тяжести отмечалась чаще по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Частота тяжелой лейкопении составила 88% у пациентов, получавших R-CHOP. Частота тяжелой нейтропении составила 24% в группе R-CVP, 97% в группе R-CHOP. Более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших препарат Мабтера 5 и химиотерапию, не была ассоциирована с повышением частоты инфекций и инвазий по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию.
Тяжелая анемия и тромбоцитопения (3 и 4 степени тяжести): значимой разницы в частоте анемии и тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести в группах не было.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Монотерапия препаратом Мабтера® (в течение 4 недель)
Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечены у 18.8%. Наиболее часто встречаются понижение и повышение артериального давления. В единичных случаях наблюдалось нарушение сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести (включая, желудочковую и суправентрикулярную тахикардию) и стенокардия.
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
Частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была сходной у больных, получавших препарат Мабтера® и не получавших его. Серьезные сердечно-сосудистые нарушения возникали у менее 1% больных, не получавших препарат Мабтера®, и у 3% больных, получавших препарат (мерцательная аритмия у 1 %, инфаркт миокарда у 1 %, левожелудочковая недостаточность у <1%, ишемия миокарда у <1%).
Мабтерсг в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVPпри неходжкинской лимфоме: R-CHOPпри диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме Частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-CHOPбыла выше, чем в группе CHOP, и составила 6.9%. Все аритмии развивались либо в связи с инфузией препарата Мабтера®, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующими заболеваниями дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-CHOPи CHOPне различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца.
Нервная система
Мабтера® в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVPпри неходжкинской лимфоме; R-CHOPпри диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме
У больных (2%) из группы R-CHOPс сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения в ходе первого цикла терапии, в отличие от пациентов из группы CHOP, у которых нарушения мозгового кровообращения развились в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала.
Концентрация IgG
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
После индукционной терапии концентрация IgGбыла ниже нижней границы нормы (<7 г/л) в группе, получавшей препарат Мабтера®, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей препарат Мабтера®, медиана концентрации IgGпоследовательно увеличивалась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как медиана концентрации IgGне изменилась в группе, получавшей препарат Мабтера®. У 60% пациентов, получавших препарат Мабтера® в течение 2 лет, концентрация IgGоставалась ниже нижней границы. В группе без терапии препаратом Мабтера®через 2 года концентрация IgGосталась ниже нижней границы у 36% пациентов.
Особые категории больных
Монотерапия препаратом Мабтера® (в течение 4 недель)
Пожилой возраст (>65 лет): частота и степень тяжести всех нежелательных реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.
Комбинированная терапия
Высокая опухолевая нагрузка (диаметр одиночных очагов более 10 см): повышена частота нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести.
Повторная терапия: частота и степень тяжести нежелательных реакций не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: тяжелые сердечно-сосудистые явления, ассоциированные с инфузионными реакциями, такие как сердечная недостаточность и инфаркт миокарда, в основном у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе и/или получающих цитотоксическую химиотерапию; очень редко - васкулит,
преимущественно кожный (лейкоцитокластический).
Со стороны органов дыхания: дыхательная недостаточность и легочные инфильтраты, обусловленные инфузионными реакциями; помимо нежелательных явлений со стороны легких, обусловленных инфузионными реакциями, наблюдалась интерстициальная болезнь легких, в ряде случаев с фатальным исходом.
Со стороны кровеносной и лимфатической системы: обратимая острая тромбоцитопения, ассоциированная с инфузионными реакциями.
Со стороны кожи и ее придатков: редко - тяжелые буллезные реакции, включая токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с фатальным исходом.
Со стороны нервной системы: редко - невропатия черепно-мозговых нервов в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, парез лицевого нерва) в различные периоды терапии вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения препаратом Мабтера®. У больных, получавших препарат Мабтера®, наблюдались случаи развития синдрома обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRES)/cHHapoMaобратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS). Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLSможно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях больные имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, гипертония, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.
Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: редко - сывороточная болезнь. Инфекции: реактивация вируса гепатита В (в большинстве случаев при комбинации препарата Мабтера® и цитотоксической химиотерапии); а также другие тяжелые вирусные инфекции (первичная инфекция, реактивация вируса или обострение), некоторые из которых сопровождались фатальным исходом, вызванные цитомегаловирусом, VaricellaZoster, Herpessimplex, полиомавирусом JC (PML), вирусом гепатита С.
При назначении препарата Мабтера® по показаниям, не предусмотренным инструкцией по медицинскому применению, у пациентов с ранее диагностированной саркомой Капоши наблюдалось прогрессирование саркомы (большинство пациентов были ВИЧ- положительными).
Со стороны желудочно-кишечного тракта: перфорация желудка и/или кишечника (возможно с фатальным исходом) при комбинации препарата Мабтера® с химиотерапией при неходжкинской лимфоме.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко - нейтропения, возникавшая через 4 недели после последнего введения ритуксимаба; преходящее повышение концентрации IgMу пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема с последующим возвращением к его исходному значению через 4 месяца.
Форма выпуска/дозировка
Раствор для подкожного введения 1400 мг/11.7 млУпаковка
Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
ЛП-002575