Наглазим - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Галсульфаза - рекомбинантная форма натуральной человеческой N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы, производимая при помощи рекомбинантной ДНК-технологии на клеточной линии млекопитающих - клеток яичников китайского хомячка (СНО).

Заболевания, связанные с накоплением мукополисахаридов в тканях (болезни накопления мукополисахаридов), обусловлены дефицитом специфических лизосомальных ферментов, необходимых для катаболизма гликозамингликанов (ГАГ). Мукополисахаридоз (МПС) VI типа (синдром Марото-Лами) - гетерогенное и мультисистемное заболевание, которое характеризуется отсутствием или дефицитом фермента М-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы (лизосомальная гидролаза, катализирующая гидролитическое отщепление сульфатного радикала от молекулы ГАГ дерматансульфата). Отсутствие или снижение активности данного фермента приводит к накоплению дерматансульфата в различных клетках и тканях, и вызывает различные структурные и функциональные нарушения. Целью заместительной энзимотерапии является восстановление уровня лизосомальной ферментной активности, достаточной для гидролиза накопленного дерматансульфата и предотвращения его дальнейшего накопления.

Наглазим - препарат очищенной галсульфазы, полученной с использованием рекомбинантной ДНК-технологии из клеточной линии яичников китайского хомячка (СНО). Очищенная галсульфаза (рекомбинантная форма человеческой N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы) представляет собой гликопротеин с молекулярной массой примерно 56 кДа. Молекула галсульфазы состоит из 495 аминокислотных остатков (после отщепления N-терминального фрагмента) и содержит шесть аспарагин-связанных олигосахаридных цепей, четыре их которых имеют в своём составе бис-маннозо-6-фосфат, необходимый для распознавания препарата клеточным рецептором. После внутривенного введения галсульфаза быстро исчезает из кровотока и поглощается клеточными лизосомами. Проникновение в лизосомы осуществляется, наиболее вероятно, путем связывания олигосахаридной цепи галсульфазы, заканчивающейся маннозо-6-фосфатом, со специфическими маннозо-6-фосфатными рецепторами.

Специфическая активность препарата Наглазим составляет примерно 70 Ед/мг белковой массы (одна единица активности определяется как количество фермента, необходимое для превращения 1 мкмоль 4-метилумбеллиферилсульфата в 4-метилумбеллиферрон и свободный сульфатный анион в минуту при температуре 37С).

Было показано, что изменение экскреции ГАГ с мочой коррелирует с изменением дозы препарата Наглазим. Взаимосвязь между содержанием ГАГ в моче и другими методами оценки клинической эффективности препарата не установлена.

Оценка фармакокинетических параметров галсульфазы проводилась с участием 13 пациентов с мукополисахаридозом VI типа, которым галсульфазу в дозе 1 мг/кг вводили в виде 4-часовой инфузии один раз в неделю в течение 24 недель. Фармакокинетические параметры галсульфазы после 1 недели и 24 недель применения показаны в Таблице 1.

Таблица 1. Фармакокинетические параметры (среднее ± стандартное отклонение)

а)Площадь под фармакокинетической кривой (концентрация галсульфазы в плазме - время) в течение периода от начала инфузии до 60 минут после инфузии.

Фармакокинетические параметры галсульфазы следует оценивать с осторожностью в связи с большой вариабельностью методов измерения. Предполагается, что образование антител к галсульфазе может влиять на фармакокинетику препарата, однако имеющихся данных недостаточно для того, чтобы оценить это влияние.

Ожидаемым следствием метаболизма полипептидных лекарственных препаратов, получаемых с использованием рекомбинантной технологии, является деградация с образованием мелких пептидных фрагментов. Соответственно, нарушение функции печени, по-видимому, не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику галсульфазы. Считается, что через почки выводится лишь небольшая часть препарата.

Результаты доклинического изучения безопасности

Согласно доклиническим данным (результаты стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности однократной дозы, токсичности многократных доз, общей репродуктивной токсичности или эмбриофетального развития у крыс и кроликов), применение галсульфазы не представляет какой-либо определенной опасности для человека. Влияние препарата на пренатальное и постнатальное развитие не изучалось. Генотоксическое и карциногенное действие препарата представляется маловероятным.

Беременность

Адекватные контролируемые исследования препарата Наглазим с участием беременных женщин не проводились. Исследования репродуктивной функции проводились на крысах при внутривенном введении в дозах до 3 мг/кг/сут (приблизительно в 0,5 раз больше рекомендуемой дозы 1 мг/кг для человека в пересчете на площадь поверхности тела) и на кроликах при внутривенном введении в дозах до 3 мг/кг/сут (приблизительно в 0,97 раза больше рекомендуемой дозы 1 мг/кг для человека в пересчете на площадь поверхности тела). Полученные в результате данные не показали фетотоксичности препарата Наглазим или его неблагоприятного влияния на фертильность.

Препарат Наглазим не следует применять во время беременности (за исключением случаев крайней необходимости).

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли галсульфаза в грудное молоко человека. Во время применения препарата Наглазим следует прекратить грудное вскармливание.

Влияние на репродуктивную функцию

Результаты исследований репродуктивной функции, которые проводились на крысах и кроликах с введением галсульфазы внутривенно в дозах до Змг/кг/сут, не продемонстрировали нарушения фертильности или опасности препарата Наглазим для эмбриона или плода.

В связи с малым числом пациентов в клинических исследованиях, данные о частоте нежелательных явлениях, полученные во всех исследованиях препарата Наглазим были объединены и представлены в виде единого анализа безопасности.

У всех 59 пациентов, участвовавших в пяти клинических исследованиях, отмечалось по меньшей мере одно нежелательное явление. У 42 из 59 пациентов (71%) развилась по меньшей мере одна нежелательная лекарственная реакция (НЛР). Наиболее частыми нежелательными реакциями были лихорадка, сыпь, зуд, крапивница, озноб/дрожь, тошнота, головная боль, боль в животе, рвота и одышка. К серьезным нежелательным явлениям, наблюдавшимся в ходе клинических исследований, относятся отек гортани, апноэ (временная остановка дыхания), фебрильная лихорадка, крапивница, респираторный дистресс-синдром, ангионевротический отек, бронхиальная астма и анафилактоидные реакции.

У 33 из 59 пациентов (56%), участвовавших в пяти клинических исследованиях, наблюдались реакции, связанные с инфузией (т.е. нежелательные лекарственные реакции, возникшие во время инфузии или в течение дня после ее завершения). Реакции, связанные с инфузией (РСИ) впервые развивались как при первом введении, так и через 146 недель применения препарата Наглазим. РСИ наблюдались при повторных инфузиях препарата, хотя и не всегда возникали при каждом из последовательных еженедельных введений. Наиболее частыми РСИ были лихорадка, озноб, кожные высыпания, крапивница и одышка. Частыми РСИ были зуд, рвота, боль в животе, тошнота, артериальная гипертензия, головная боль, боль в груди, эритема, кашель, артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс-синдром, тремор, конъюнктивит, недомогание, бронхоспазм, артралгии. В клинических исследованиях был отмечен один случай развития синдрома обструктивного апноэ во сне.

В Таблица 2 представлена информация о нежелательных явлениях, которые были отмечены применении препарата Наглазим. Для обозначения частоты использована классификация ВОЗ НЛР по частоте возникновения:

Очень часто: ≥1/10 (> 10 %)

Часто: от ≥1/100 до < 1/10 (от ≥ 1 % до < 10 %)

Нечасто от ≥1/1000 до < 1/100 (от ≥ 0,1% до < 1 %)

Редко от ≥1/10 000 до < 1/1000 (от ≥ 0,01 % до < 0,1 %)

Очень редко < 1/10 000 (< 0,01 %)

Частота не установлена Оценить по имеющимся данным невозможно

Нежелательные реакции классифицированы в соответствии с поражением органов и систем органов (по терминологии Медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA). Внутри каждого класса НЛР приведены в порядке уменьшения тяжести.

Таблица 2. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении препарат Наглазим

1. НЛР, частота возникновения которых не установлена, были зарегистрированы при постмаркетинговом применении препарата.

2. Данные лекарственные реакции в ходе плацебо-контролируемого исследования чаще возникали в группах активной терапии, чем в группах плацебо. Частота НЛР определена по данным наблюдения 39 пациентов, участвовавших в маскированном клиническом исследовании III фазы.

3. Прочие НЛР с известной частотой возникновения были зарегистрированы у 59 пациентов во всех пяти клинических исследованиях препарата Наглазим.

НЛР, наблюдаемые в ходе 4 открытых исследований (до 261 недели лечения), не отличались по характеру или степени тяжести от тех, которые наблюдались в ходе плацебо-контролируемого исследования. В клинических исследованиях ни один из пациентов не прекратил лечение препаратом Наглазим в связи с развитием нежелательных явлений.

Поспмаркетинговый опыт применения препарата

При постмаркетинговом применении препарата наряду с сообщениями о реакциях, связанных с инфузией, была получена информация о таких серьезных реакциях, как анафилаксия, шок, артериальная гипотензия (снижении АД), бронхоспазм и дыхательная недостаточность. Другие реакции, связанные с инфузией, включали лихорадку, эритему, бледность кожных покровов, брадикардию, тахикардию, гипоксию, цианоз, тахипноэ и парестезии.Получены сообщения о редких случаях тромбоцитопении и о единственном случае развития мембранозной нефропатии, подтвержденной при биопсии ткани почки (в клубочках выявлены комплексы галсульфазы и иммуноглобулина). Во всех указанных случаях пациенты возобновили и продолжили терапию препаратом Наглазим.

Иммуногенность

Очень важно, особенно в случае тяжелых форм заболеваний, начать лечение как можно раньше, до появления необратимых клинических проявлений заболевания.

Лечение препаратом Наглазим следует проводить под контролем врача, имеющего опыт лечения пациентов с МПС VI типа или другими врожденными нарушениями обмена веществ.

Реакции, связанные с инфузией (РСИ)

У пациентов, получавших терапию препаратом Наглазим, наблюдались реакции, связанные с инфузией (т.е. нежелательные лекарственные реакции, возникшие во время инфузии препарата или в течение дня после ее завершения). Симптомы РСИ как правило, уменьшаются после замедления или временного прекращения инфузии и введения дополнительных антигистаминных препаратов, антипиретиков и, в отдельных случаях, глюкокортикостероидов. В клинических исследованиях купирование РСИ достигалось путем прерывания инфузии или уменьшения скорости введения препарата Наглазим, а также путем назначения пациентам (до начала инфузии или после развития РСИ) антигистаминных и/или жаропонижающих (парацетамол) лекарственных средств, что позволяло продолжить проводимое лечение. Большинству пациентов удавалось провести инфузию полностью. Последующие инфузии препарата Наглазим проводились с меньшей скоростью и сопровождались дополнительным профилактическим назначением антигистаминных препаратов и, в случае более тяжелой РСИ, приемом глюкокортикостероидов.

Не были выявлены факторы, способствующие возникновению у пациентов реакций, связанных с инфузией. Не установлена взаимосвязь между тяжестью РСИ и титром антител к галсульфазе.

Поскольку существует очень ограниченный опыт возобновления терапии препаратом Наглазим после длительного перерыва, в таких случаях следует соблюдать особую осторожность в связи с теоретически повышенным риском развития реакций гиперчувствительности.

Для того, чтобы уменьшить вероятность возникновения РСИ, рекомендуется проводить премедикацию (антигистаминные препараты в сочетании с жаропонижающими средствами или без них) примерно за 30-60 минут до начала инфузии препарата Наглазим. В случае возникновения РСИ легкой или умеренной степени выраженности рекомендуется дополнительно назначить антигистаминный препарат и парацетамол и/или вдвое уменьшить скорость инфузии препарата (по сравнению со скоростью введения, при которой возникла РСИ).

В случае однократного возникновения тяжелой РСИ следует прекратить инфузию препарата Наглазим до полного исчезновения симптомов РСИ; следует также дополнительно назначить антигистаминный препарат и парацетамол. После прекращения РСИ можно возобновить инфузию со скоростью на 50%-25% ниже, чем скорость введения препарата Наглазим, при которой возникла РСИ.

В случае повторного возникновения РСИ умеренной степени выраженности или при повторном назначении препарата после развития единственной тяжелой инфузионной реакции следует провести премедикацию (антигистаминный препарат, парацетамол и/или глюкокортикостероиды), а также уменьшить скорость инфузию на 50%-25% относительно

скорости введения препарата Наглазим, при которой возникла предыдущая РСИ.

Анафилактические и другие аллергические реакции

Как и при применении других протеин-содержащих лекарственных препаратов, при инфузии препарата Наглазим возможно развитие тяжелых аллергических реакций (реакций гиперчувствительности). Анафилактические и другие тяжелые аллергические реакции наблюдались у пациентов во время инфузии и в течение 24 часов после введения препарата Наглазим. Некоторые аллергические реакции представляют угрозу для жизни пациентов (анафилаксия, шок, острая дыхательная недостаточность, усиление одышки, бронхоспазм, отек гортани, артериальная гипотензия).

В случае возникновения указанных реакций следует немедленно прекратить применение препарата Наглазим и начать соответствующее лечение. При лечении аллергических реакицй следует руководствоваться действующими стандартами оказания неотложной медицинской помощи. Пациентам, у которых ранее отмечались аллергические реакции во время инфузии препарата Наглазим, повторные введения препарата следует проводить с особой осторожностью в связи с риском повторного развития реакций гиперчувствительности. В таких случаях инфузию препарата следует проводить в медицинском учреждении, где имеется необходимое оснащение для проведения экстренных реанимационных мероприятий (включая введение эпинефрина), и в присутствии надлежащим образом обученного персонала для оказания квалифицированной медицинской помощи. Тяжелые и жизнеугрожающие реакции гиперчувствительности, не поддающиеся контролю, являются противопоказанием к дальнейшему применению препарата Наглазим.

Иммунооиосредованные реакции

При применения препарата Наглазим, (также, как при применении других препаратов ферментозаместительной терапии) были отмечены аллергические реакции III типа (в т.ч. мембранозный гломерулонефрит), опосредованные циркулирующими иммунными комплексами. В случае возникновения иммуноопосредованных реакций III типа следует прекратить введение препарата Наглазим и начать соответствующее лечение. После возникновения иммуноопосредованной реакции необходимо тщательно оценить степень риска и возможные преимущества повторного введения препарата Наглазим. Некоторым пациентам препарат был успешно введен повторно, и они в дальнейшем продолжили лечение препаратом Наглазим под тщательным наблюдением.

Риск возникновения острой сердечно-легочной недостаточности

Препарата Наглазим следует с осторожностью вводить пациентам, чувствительным к объемной перегрузке вводимой жидкостью (пациенты с массой тела 20 кг и менее, пациенты с сопутствующим острым респираторным заболеванием, пациенты с нарушениями сократительной функции сердца и/или функции дыхания) в связи с высоким риском развития острой сердечной недостаточности. Введение препарата таким пациентам следует проводить в специализированном отделении при постоянном контроле жизненно важных функций. Некоторым пациентам может потребоваться более продолжительное наблюдение после завершения инфузии.

Острые респираторные осложнения, связанные с введением препарата

У пациентов с МПС VI типа часто развивается синдром обструктивного апноэ во сне. Премедикация антигистаминными препаратами может увеличить риск возникновения приступов апноэ. До начала лечения следует оценить проходимость дыхательных путей. Если пациенты регулярно получают ингаляции кислорода и/или используют устройства, создающие положительное давление в дыхательных путях во время сна (СРАР), то данные виды лечения должны быть доступны во время проведения инфузии, и незамедлительно применяться при возникновении реакции, связанной с инфузией, или при чрезмерной сонливости, вызванной применением антигистаминных препаратов.

Пациентам с острым лихорадочным или респираторным заболеванием желательно отложить введение препарата Наглазим в связи с повышенным риском развития острой дыхательной недостаточности во время инфузии.

Нарушение проходимости дыхательных путей

Следует соблюдать особую осторожность при лечении пациентов с нарушением проходимости дыхательных путей. У таких пациентов рекомендуется ограничивать применение антигистаминных препаратов и других седативных лекарственных средств. В некоторых клинических ситуациях может быть оправданным применение аппаратов, создающих положительное давление в дыхательных путях во время сна или наложение трахеостомы. В случае развития у пациента интеркуррентного острого респираторного заболевания следует отложить проведении плановой инфузии препарата, и выполнить ее позже.

Компрессия спинного мозга или компрессия шейного отдела спинного мозга

Компрессия спинного мозга, в т.ч. компрессия шейного отдела спинного мозга (КСМ), приводящая к миелопатии, является известным и серьезным осложнением МПС VI типа. При постмаркетинговом применении препарата Наглазим были получены сообщения о появлении или утяжелении симптомов КСМ, требующих проведения оперативного вмешательства с целью декомпрессии. В связи с этим, пациентам с МПС VI типа необходимо непрерывное наблюдение для того, чтобы своевременно выявить субъективные и объективные признаки развивающейся компрессии спинного мозга или

компрессии шейного отдела спинного мозга (таких, как боль в спине, паралич конечностей ниже уровня компрессии, недержание мочи и кала) и провести соответствующее лечение.

При необходимости ограничения потребления солей натрия

Данный препарат содержит 0,8 ммоль (18,4 мг) натрия хлорид в одном флаконе. Эту информацию следует учитывать пациентам, находящимся на диете с ограничением употребления солей натрия.

Каждый флакон содержит 5 мг галсульфазы.

Каждый флакон упакован в картонную коробку с вложенной инструкцией по применению.

Флакон (стекло I типа) с пробкой (силиконизированный хлорбутилкаучук) и крышкой (алюминий) с развальцованным колпачком (полипропилен).

Размер упаковки: 1 флакон.

Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С.

НЕ ЗАМОРАЖИВАТЬ И НЕ ВСТРЯХИВАТЬ.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.