Лекарственная форма
концентрат для приготовления раствора для инфузийСостав
1 флакон содержит:
действующее вещество: окрелизумаб - 300 мг;
вспомогательные вещества: натрия ацетата тригидрат - 21,4 мг, уксусная кислота ледяная - 2,5 мг, α,α-трегалозы дигидрат - 400,0 мг, полисорбат 20 - 2,0 мг, вода для инъекций до 10 мл.
1 мл концентрата содержит 30 мг окрелизумаба.
Описание
Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от бесцветного до слегка коричневатого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Рассеянного склероза средство леченияФармакодинамика
Механизм действия
Окрелизумаб - рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, селективно воздействующее на В-клетки, экспрессирующие CD20.
CD20 представляет собой поверхностный антиген, расположенный на пре-В-клетках, зрелых В-клетках и В-клетках памяти. CD20 не экспрессируется на стволовых лимфоидных клетках и плазматических клетках.
Точный механизм, посредством которого достигается терапевтический клинический эффект окрелизумаба при рассеянном склерозе (PC), полностью не установлен. Предполагается, что данный механизм включает процесс иммуномодуляции путем уменьшения количества и подавления функции В-клеток, экспрессирующих CD20. После связывания на поверхности В-клеток, экспрессирующих CD20, окрелизумаб селективно уменьшает их количество посредством антителозависимого клеточного фагоцитоза, антителозависимой клеточной цитотоксичности, комплементзависимой цитотоксичности и апоптоза. Способность к восстановлению В-клеток и существующий гуморальный иммунитет сохраняются. Кроме того, окрелизумаб не влияет на врожденный иммунитет и общее количество Т-клеток.
Фармакодинамические эффекты
К 14 дню терапии препаратом Окревус® наблюдалось быстрое истощение пула CD19+ В- клеток в крови, которое сохранялось в течение всего периода лечения и являлось ожидаемым фармакологическим эффектом. Для подсчета количества В-клеток используется именно CD19, так как окрелизумаб препятствует распознаванию CD20 при проведении анализа (см. подраздел "Механизм действия" выше).
В периодах между введениями препарата Окревус® наблюдалось восстановление пула В- клеток (до исходного значения или выше нижней границы нормы (НГН)), как минимум, однажды приблизительно у 5% пациентов.
Степень и длительность истощения пула В-клеток в исследованиях при первичнопрогрессирующем рассеянном склерозе (ПИРС) и рецидивирующих формах рассеянного склероза были сходными.
По результатам наиболее длительного периода наблюдения с момента последней инфузии препарата Окревус® (исследование II фазы, N=51) медиана периода восстановления пула В-клеток (возвращения НГН или к исходному значению, если оно меньше НГН) составила 72 недели (27-175 недель). У 90% пациентов пул В-клеток восстановился до значений
НГН или исходного значения приблизительно через два с половиной года после последней инфузии препарата.
Клинические исследования при рецидивирующих формах рассеянного склероза
Профиль эффективности и безопасности препарата Окревус® оценивали у пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза (согласно диагностическим критериям МакДональда 2010) в двух рандомизированных, двойных слепых клинических исследованиях с идентичным дизайном, с двойной имитацией и с использованием активного препарата сравнения (интерферон бета-1а).
Окрелизумаб в дозе 600 мг каждые 24 недели по сравнению с терапией интерфероном бета-1а в дозе 44 мкг подкожно 3 раза в неделю значимо снижал среднегодовую частоту рецидивов (показатели среднегодовой частоты рецидивов составили 0.155-0.156 и 0.290- 0.292, соответственно), а также долю пациентов с прогрессированием инвалидизации через 12 недель после начала терапии (9,8% и 15,2%, соответственно).
Клинические исследования при первично-прогрессирующем рассеянном склерозе (ППРС)
Профиль эффективности и безопасности препарата Окревус® оценивали в ходе рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого клинического исследования при участии пациентов с первично-прогрессирующим PC. Результаты данного исследования показали, что окрелизумаб в дозе 600 мг каждые 6 месяцев значимо замедляет прогрессирование заболевания и снижает ухудшение показателей скорости ходьбы в сравнении с плацебо.
Иммуногенность
У пациентов, участвующих в исследованиях рассеянного склероза (PC), проводили тестирование на наличие антитерапевтических антител (ATT) в нескольких временных точках (перед первым введением и каждые 6 месяцев в течение всего исследования). Из 1311 пациентов, получавших лечение окрелизумабом, положительный результат анализа на ATTотмечался у 12 пациентов (~1%), из которых у 2 пациентов положительный результат анализа отмечался на нейтрализующие антитела. Оценить влияние возникших во время лечения ATTна профиль безопасности и эффективности терапии не представляется возможным из-за низкой частоты встречаемости ATTк препарату Окревус®.
Данные по иммуногенности в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности использованных методов анализа. Кроме того, на фактическую частоту встречаемости положительных результатов при использованном методе анализа могут влиять несколько факторов, включая обращение с образцом, время забора образцов, лекарственное взаимодействие, прием сопутствующих препаратов и основное заболевание. Таким образом, сравнение частоты встречаемости антител к препарату Окревус® и частоты встречаемости антител к другим препаратам может быть некорректным.
Влияние на фертильность
Окрелизумаб не оказывал влияния на репродуктивную систему самцов и эстральный цикл самок яванских макак.
Фармакокинетика
Пациенты с рецидивирующими формами рассеянного склероза получали препарат Окревус® в дозе 600 мг каждые 6 месяцев (первая доза вводилась в виде двух отдельных внутривенных (в/в) инфузий: 300 мг препарата, затем через 2 недели еще 300 мг препарата, а последующие дозы вводились в виде однократной в/в инфузии 600 мг препарата).
Пациенты с ППРС получали препарат Окревус® в дозе 600 мг (первая и все последующие дозы вводились в виде двух отдельных в/в инфузий: 300 мг препарата, затем через 2 недели еще 300 мг препарата).
Фармакокинетические (ФК) свойства окрелизумаба в исследованиях при рассеянном склерозе (PC) описаны с помощью двухкамерной модели с зависимым от времени клиренсом и с использованием ФК параметров, характерных для моноклонального антитела класса IgGl. Суммарные значения площади под кривой "концентрация-время" (AUC) в течение 24-недельных интервалов дозирования были идентичными при двукратном введении (300 мг, затем через 2 недели еще 300 мг) и при однократном введении (600 мг) препарата. Значение площади под кривой "концентрация-время" за период дозирования (AUCt) после 4-го введения окрелизумаба в дозе 600 мг составило 3510 мкг/мл*сут. Средняя максимальная концентрация (Сmах) составляла 212 мкг/мл при рецидивирующих формах рассеянного склероза (инфузия 600 мг) и 141 мкг/мл при ППРС (две отдельные внутривенные инфузии по 300 мг с 2-х недельным интервалом).
Всасывание
Окрелизумаб вводится внутривенно. Другие пути введения препарата не изучались.
Распределение
Рассчитанное значение центрального объема распределения составило 2,78 л. Рассчитанные значения периферического объема распределения и межкамерного клиренса составили 2,68 л и 0,294 л/сут, соответственно.
Метаболизм
Отдельных исследований метаболизма окрелизумаба не проводилось. Как и другие антитела, окрелизумаб преимущественно подвергается катаболизму.
Выведение
Рассчитанный показатель постоянного клиренса составил 0.17 л/сут. Первоначальный зависимый от времени клиренс составил 0,0489 л/сут с дальнейшим уменьшением при периоде полувыведения 33 недели. Терминальный период полувыведения составил 26 дней.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Дети
Исследований фармакокинетики окрелизумаба у детей и подростков в возрасте <18 лет не проводилось.
Пациенты пожилого возраста
Исследований фармакокинетики окрелизумаба у пациентов в возрасте ≥65 лет не проводилось.
Пациенты с нарушением функции почек
Отдельных исследований фармакокинетики не проводилось. Пациенты с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина >45 мл/мин) были включены в программу клинических исследований. Изменений фармакокинетических параметров окрелизумаба у таких пациентов не наблюдалось.
Пациенты с нарушением функции печени
Отдельных исследований фармакокинетики не проводилось. Пациенты с нарушением функции печени легкой степени тяжести были включены в клинические исследования. Изменений фармакокинетических параметров окрелизумаба у таких пациентов не наблюдалось.
Показания
Препарат Окревус® показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза или с первично-прогрессирующим рассеянным склерозом.
Противопоказания
Противопоказания:Гиперчувствительность к окрелизумабу или любому компоненту препарата в анамнезе.
Активный гепатит В.
Беременность.
Период грудного вскармливания.
Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата Окревус® у детей и подростков <18 лет не изучались).
Жизнеугрожающие инфузионные реакции при применении препарата Окревус® в анамнезе (см. разделы "Особые указания", "Способ применения и дозы").
С осторожностью
Пациенты с застойной сердечной недостаточностью (класс III и IV по классификации Нью-Йоркской Ассоциации по изучению заболеваний сердца).
Иммунизация живыми и живыми ослабленными вирусными вакцинами.
Возраст пациентов ≥65 лет.
Нарушение функции почек средней и тяжелой степени тяжести (эффективность и безопасность применения препарата Окревус® не изучались).
При применении препарата Окревус® может быть повышен риск малигнизации, включая риск развития рака молочной железы.
Беременность и лактация
Контрацепция
Женщины с сохранной репродуктивной функцией должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Окревус® и в течение 6 месяцев после последней инфузии препарата.
Беременность
Окрелизумаб предположительно проникает через плацентарный барьер, так как относится к иммуноглобулинам подтипа G1.
Не следует применять окрелизумаб во время беременности.
Изменение числа В-клеток у новорожденных, матери которых получали окрелизумаб, не изучалось в клинических исследованиях. Данные контролируемых исследований окрелизумаба с участием беременных женщин отсутствуют.
У некоторых новорожденных, матери которых получали другие антитела к CD20 во время беременности, наблюдались временное истощение пула периферических В-клеток и лимфоцитопения.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, выводится ли окрелизумаб с грудным молоком и оказывает ли влияние на его выработку. Потенциальный вред для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не установлен.
Окрелизумаб проникает в молоко животных.
Не рекомендуется грудное вскармливание во время терапии препаратом Окревус®, поскольку человеческий IgGпроникает в грудное молоко, а возможность всасывания окрелизумаба и последующего истощения пула В-клеток неизвестна.
Побочные эффекты
В Таблице 2 представлены объединенные данные о нежелательных реакциях (HP) у пациентов с рецидивирующими формами PCи с первично-прогрессирующим PC, которые наблюдались в клинических исследованиях препарата Окревус® Наиболее частыми HPбыли инфузионные реакции и инфекции дыхательных путей.
Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 и <1/10), нечастые (≥1/1000 и <1/100), редкие (≥1/10000 и <1/1000) и очень редкие (<1/10000), включая единичные случаи. Нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения частоты возникновения.
Таблица 2. HPу пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза или ППРС, наблюдавшиеся с большей частотой (разница ≥2%) на фоне терапии препаратом Окревус® по сравнению с препаратом сравнения или плацебо1.
Класс систем органов
Очень часто
Часто
Инфекционные и паразитарные заболевания
Инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, грипп.
Синусит, бронхит, герпес слизистой оболочки полости рта, инфекции дыхательных путей, вирусная инфекция, опоясывающий лишай (Herpeszoster).
Нарушения со стороны органа зрения
Конъюнктивит.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Кашель, катаральные явления.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Воспаление подкожножировой клетчатки.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляции
Инфузионные реакции2.
1 Интерферон бета-1 а в исследованиях при рецидивирующих формах рассеянного склероза или плацебо в исследованиях при ППРС.
2 Симптомы, о которых сообщалось как об инфузионных реакциях в течение 24 часов после инфузии, описаны ниже в подразделе "Инфузионные реакции".
Инфузионные реакции
Наблюдались следующие симптомы, связанные с инфузионными реакциями: зуд, сыпь, крапивница, эритема, приливы, понижение артериального давления, повышение температуры тела, повышенная утомляемость, головная боль, головокружение, раздражение горла, боль в ротоглотке, одышка, отек глотки или гортани, тошнота, тахикардия. В контролируемых клинических исследованиях случаев фатальных инфузионных реакций не было.
В клинических исследованиях при рецидивирующих формах рассеянного склероза инфузионные реакции были самыми частыми нежелательными явлениями на фоне терапии препаратом Окревус® в дозе 600 мг. Общие частоты инфузионных реакций составили 34,3% и 9,9% на фоне лечения препаратом Окревус® и интерфероном бета-1а, соответственно. Частота инфузионных реакций была максимальной во время 1-ой инфузии 1-ой дозы препарата Окревус® (27,5%) и снижалась со временем до <10% во время введения 4-ой дозы. Большинство инфузионных реакций в обеих группах лечения были легкой или умеренной степени тяжести (см. раздел "Особые указания", подраздел "Инфузионные реакции").
В клиническом исследовании при ППРС частота инфузионных реакций была максимальной во время 1-ой инфузии 1-ой дозы препарата Окревус® (27,4%) и снижалась при введении последующих доз до <10% во время введения 4-ой дозы. У большинства пациентов инфузионные реакции чаще развивались во время первой инфузии каждой дозы по сравнению со второй инфузией этой дозы. Большинство инфузионных реакций были легкой или умеренной степени тяжести (см. раздел "Особые указания", подраздел "Инфузионные реакции").
Инфекции
Увеличения частоты серьезных инфекций у пациентов, получавших препарат Окревус®, по сравнению с пациентами в контрольных группах, не наблюдалось. Частота серьезных инфекций у пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза на фоне терапии препаратом Окревус® была ниже, чем при лечении интерфероном бета-1а, а у пациентов с ППРС - сходной с таковой в группе плацебо.
В контролируемых клинических исследованиях инфекции дыхательных путей и герпетические инфекции преимущественно легкой и умеренной степени тяжести чаще наблюдались на фоне терапии препаратом Окревус®, чем в контрольных группах.
Инфекции дыхательных путей
Инфекции дыхательных путей возникали чаще у пациентов, получавших терапию препаратом Окревус®, чем у пациентов, получавших интерферон бета-1а или плацебо, и были преимущественно лег кой и умеренной степени тяжести. В большинстве случаев наблюдались инфекции верхних дыхательных путей (включая назофарингит) и бронхит (см. таблицу 2).
Герпес
Частота герпетической инфекции у пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза была выше на фоне терапии препаратом Окревус® по сравнению с терапией интерфероном бета-1а. В группах препарата Окревус® и интерферона бега-1а частоты следующих нежелательных реакций составляли: опоясывающий лишай (HerpesZoster) 2,1% и 1,0%, простой герпес 0,7% и 0,1%, герпес ротовой полости 3,0% и 2,2%, генитальный герпес 0,1% и 0% и герпес-вирусная инфекция 0,1% и 0%, соответственно. Инфекции были преимущественно легкой и умеренной степеней тяжести, и пациенты выздоравливали после стандартного лечения. Случаев диссеминированного герпеса не наблюдалось.
В клиническом исследовании у пациентов с ППРС герпес слизистой оболочки полости рта возникал с частотой 2,7% и 0,8% на фоне лечения препаратом Окревус® и в группе плацебо, соответственно.
Данные о случаях серьезных инфекции в клинических исследованиях аутоиммунных заболевании, не относящихся к PC
Имеются данные клинических исследований препарата Окревус® в комбинации с иммуносупрессивной терапией (длительным приемом глюкокортикостероидов, синтетических и биологических модифицирующих болезнь антиревматических препаратов (БМАРП), микофенолата мофетила, циклофосфамида, азатиоприна) при ревматоидном артрите и других аутоиммунных заболеваниях.
Согласно результатам исследований с участием пациентов с ревматоидным артритом (РА) наблюдался дисбаланс серьезных инфекций в группе терапии препаратом Окревус® и иммуносупрессантами, в частности, атипичной пневмонии и пневмонии, вызванной Pneumocystisjirovecii,пневмонии, вызванной вирусом ветряной оспы, туберкулеза и гистоплазмоза. В редких случаях указанные выше инфекционные осложнения имели летальный исход. Серьезные инфекции наблюдались чаще при применении препарата Окревус® в дозе 1000 мг вместе с иммуносупрессантами по сравнению с его аналогичным применением в дозе 400 мг или с применением иммуносупрессантов в комбинации с плацебо.
К факторам риска развития серьезных инфекций относились наличие сопутствующих заболеваний, длительная терапия иммуносупрессантами/глюкокортикостероидами, а также принадлежность пациента к Азиатскому региону.
Изменения лабораторных показателей
Иммуноглобулины
Во время лечения препаратом Окревус® отмечалось снижение общей концентрации иммуноглобулинов, в основном за счет снижения уровня иммуноглобулина М (IgM). При этом корреляции с развитием серьезных инфекций не отмечалось.
До начала лечения препаратом Окревус® в рамках клинического исследования, исходные концентрации IgG, IgAи IgMбыли меньше нижней границы нормы (НГН) у 0,5%, 1,5% и 0,1% пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза, соответственно. Через 96 недель после начала лечения концентрации IgG, IgAи IgMбыли ниже НГН у 1,5%, 2,4% и 16,5% пациентов, соответственно.
В плацебо-контролируемом исследовании (при ППРС) доли пациентов в группе терапии препаратом Окревус® у которых исходные уровни IgG, IgAи IgMбыли меньше НГН, составляли 0%, 0,2% и 0,2%, соответственно. После терапии доли получавших препарат Окревус® пациентов, у которых на 120-ой неделе уровни IgG, IgAи IgMбыли меньше НГН, составляли 1,1%, 0,5% и 15,5%, соответственно.
Нейтрофилы
У пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза, получавших препарат Окревус®, уменьшение числа нейтрофилов наблюдалось реже (14,7%), по сравнению с пациентами, получавшими интерферон бета-1а (40,9%). У пациентов с ППРС, получавших лечение препаратом Окревус®, уменьшение числа нейтрофилов наблюдалось несколько чаще (12,9%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (10,0%).
В большинстве случаев уменьшение числа нейтрофилов на фоне терапии препаратом Окревус® было транзиторным, отмечалось однажды в ходе терапии, более не повторялось и имело 1-ую или 2-ую степень тяжести. Нейтропения 3-ей или 4-ой степени тяжести наблюдалась приблизительно у 1% пациентов, при этом корреляция с развитием инфекции отсутствовала.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.
Влияние препарата Окревус® на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось.
Форма выпуска/дозировка
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 30 мг/мл.Условия хранения
Хранить при температуре 2-8°С в картонной пачке для защиты от света.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
ЛП-004503