Оксалиплатин - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Оксалиплатин является противоопухолевым препаратом, относящимся к новому классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2- диаминоциклогексаном.

Оксалиплатин проявляет широкий спектр цитотоксического действия. Он также проявляет активность invitroи invivoна различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину.

В комбинации с фторурацилом наблюдается синергическое цитотоксическое действие.

Изучение механизма действия оксалиплатина подтверждает гипотезу о том, что биотрансформированные производные оксалиплатина, взаимодействуя с ДНК путем образования меж - и внутритяжевых мостиков, подавляют синтез ДНК, что ведет к цитотоксичности и противоопухолевому эффекту.

Invivoоксалиплатин подвергается активной биотрансформации и не выявляется в плазме к концу 2 ч после введения в дозе 130 мг/м², при этом 15% введенной платины находится в крови, а остальные 85% быстро распределяются по тканям или выводятся почками.

Платина связывается с альбумином плазмы и выводится с мочой в течение первых 48 часов. К 5 дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% - в кале.

При почечной недостаточности наблюдается значительное снижение клиренса оксалиплатина с 17,6 л/час до 9,95 л/час.

Влияние тяжелой почечной недостаточности на клиренс платины не изучено.

Адъювантная терапия рака ободочной кишки III стадии (стадия С по классификации Дьюка) после радикальной резекции первичной опухоли в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом.

Метастатический колоректальный рак (в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом).

Метастатический колоректальный рак (в качестве терапии первой линии в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом и бевацизумабом).

Рак яичников (в качестве терапии второй линии).

Повышенная чувствительность к оксалиплатину или другим компонентам препарата, а также другим производным платины; миелосупрессия (число нейтрофилов < 2000/мкл и/или тромбоцитов < 100000/мкл) до начала первого курса лечения; периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса лечения; беременность и период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин); у пациентов, в анамнезе которых отмечалось удлинение интервала QTили у пациентов с располагающими факторами к удлинению интервала QT; при одновременном применении с препаратами, которые могут вызвать развитие рабдомиолиза.

Частота развития побочных эффектов, перечисленных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (>1/10), часто (>1/100, ≤1/10); нечасто (>1/1000, ≤1/100); редко (>1/10000, ≤1/1000); очень редко (≤1/10000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным).

Комбинированная терапия оксалиплатином и фторурацилом/кальция фолинатом

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто: повышение активности "печеночных" трансаминаз, щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия, повышение активности лактатдегидрогеназы, повышение массы тела.

Часто: гиперкреатинемия, снижение массы тела.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто: инфекции.

Часто: инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис (включая летальные исходы).

Нечасто: сепсис (включая летальные исходы).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения.

Частота возникновения этих побочных эффектов увеличивается при лечении препаратом Оксалиплатин (85 мг/м² каждые 2 недели) в комбинации с фторурацилом +/- кальция фолинат по сравнению с монотерапией препаратом Оксалиплатин в дозе 130 мг/м² каждые 3 недели, например, частота анемии (80% по сравнению с 60%), частота нейтропении (70% по сравнению с 15%), частота тромбоцитопении (80% по сравнению с 40%).

- Тяжелая анемия (гемоглобин <8 г/дл) или тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 50000/мкл) возникали с одинаковой частотой (< 5% пациентов, когда препарат Оксалиплатин применялся в виде монотерапии или в комбинации с фторурацилом).

- Тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов <1000/мкл) возникала с большей частотой при применении препарата Оксалиплатин в комбинации с фторурацилом по сравнению с монотерапией препаратом Оксалиплатин (40% по сравнению с < 3% пациентов).

Часто: фебрильная нейтропения (включая 3-4 степень).

Редко: иммуно-аллергические гемолитическая анемия и тромбоцитопения, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, включая летальные исходы (см. раздел "Особые указания").

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Очень часто: тошнота, рвота, диарея, запор, стоматит или мукозит (воспаление слизистых оболочек), боли в животе.

С тяжелыми диареей и/или рвотой может быть связано развитие дегидратации, гипокалиемии, метаболического ацидоза, паралитической кишечной непроходимости, обструкции тонкого кишечника, нарушений функции почек, особенно при применении комбинации препарата Оксалиплатин и фторурацила.

Часто: диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение из прямой кишки.

Редко: колит, включая псевдомембранозный колит, вызываемый Clostridiumdifficile, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко: синдром печеночной синусоидальной обструкции, также известный под названием веноокклюзионной болезни печени или патологические проявления, связанные с этим заболеванием печени, включая пелиозный гепатит, узловую регенеративную гиперплазию, перисинусоидальный фиброз, клиническими проявлениями которых могут быть портальная гипертензия и/или повышение активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто:

• Острые нейросенсорные проявления.

Эти симптомы обычно возникают после 2-часовой инфузии препарата Оксалиплатин или в течение нескольких часов после введения препарата и самостоятельно уменьшаются в течение нескольких следующих часов или дней и часто вновь возникают в последующих циклах. Они могут возникать или усиливаться при воздействии низких температур или холодных предметов. Обычно они выражаются в проявлении преходящей парестезии, дизестезии и гипестезии.

Острый синдром гортанно-глоточной дизестезии возникает у 1-2% пациентов и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышки/ощущения удушья без каких-либо объективных дыхательных расстройств (отсутствие цианоза или гипоксии), или же ларингоспазма или бронхоспазма (без стридора или свистящего дыхания).

Другие, иногда встречающиеся симптомы, в частности, нарушения функции черепных нервов, как ассоциирующиеся с вышеперечисленными нежелательными явлениями, так и встречающиеся изолированно: птоз; диплопия (двоение в глазах); афония, дисфония, охриплость голоса, иногда описываемые как паралич голосовых связок; нарушение чувствительности языка или дизартрия, иногда описываемая как афазия; невралгия тройничного нерва, лицевые боли, боли в глазах, снижение остроты зрения, сужение полей зрения.

Кроме этого наблюдались следующие симптомы: спазм жевательных мышц, мышечные спазмы, непроизвольные мышечные сокращения, мышечные подергивания, миоклонус; нарушение координации, нарушение походки, атаксия, нарушения равновесия; чувство сдавления/ощущение давления/дискомфорт/боль в глотке или грудной клетке.

• Дизестезия или парестезия конечностей и периферическая сенсорная нейропатия.

-Лимитирующей токсичностью препарата Оксалиплатин является неврологическая токсичность. Она проявляется в виде периферической сенсорной нейропатии, характеризующейся периферической дизестезией и/или парестезией с развитием или без развития судорожных мышечных сокращений, часто провоцируемых холодом (85-95% пациентов).

-Длительность этих симптомов (выраженность которых обычно уменьшается между циклами лечения) возрастает с увеличением количества проведенных циклов терапии. Возникновение болей или функциональных нарушений, а также их продолжительность являются показаниями для коррекции режима дозирования или даже отмены лечения (см. "Способ применения и дозы, рекомендации о коррекции режима дозирования оксалиплатина"). Эти функциональные нарушения, включая затруднения при выполнении точных движений, являются последствиями сенсорных нарушений. Риск возникновения функциональных нарушений для кумулятивной дозы приблизительно 800 мг/м² (например, 10 циклов) составляет ≤ 15%. В большинстве случаев неврологические проявления и симптомы уменьшаются после прекращения лечения.

• Дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений).
• Головная боль.

Часто: головокружение, менингизм.

Редко: дизартрия, исчезновение глубоких сухожильных рефлексов, симптом Лермитта, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (см. раздел "Особые указания").

Нарушения психики

Часто: депрессия, бессонница.

Нечасто: нервозность.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто: боли в спине.

В случае появления такой нежелательной реакции следует обследовать пациента для исключения гемолиза, так как имелись редкие сообщения о его развитии.

Часто: артралгия, боль в костях.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто: одышка, кашель.

Часто: икота, легочная эмболия.

Редко: острое интерстициальное поражение легких, иногда со смертельным исходом; легочный фиброз (см. раздел "Особые указания").

Нарушения со стороны сосудов

Очень часто: носовое кровотечение.

Часто: "приливы", тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия, повышение артериального давления.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: гематурия, дизурия.

Очень редко: острый канальцевый некроз, острый интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: поражение кожи.

Часто: алопеция (менее чем у 5% пациентов при монотерапии), эритематозная сыпь, ладонно-подошвенная эритродизестезия, повышенная потливость, изменения со стороны ногтей.

Нарушения со стороны органа зрения

Редко: преходящее снижение остроты зрения, сужение полей зрения, неврит зрительного нерва, преходящая потеря зрения, обратимая после прекращения лечения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто: ототоксичность.

Редко: глухота.

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень часто: аллергические реакции, такие как кожная сыпь (в частности крапивница), конъюнктивит, ринит.

Часто: анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, снижение артериального давления, ощущение болей в грудной клетке и анафилактический шок.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: повышенная утомляемость, лихорадка, озноб (дрожь) или из-за развития инфекций (с фебрильной нейтропенией или без нее), или, возможно, вследствие иммунологических механизмов, астения, реакции в месте введения.

Сообщалось о развитии реакций в месте введения, включая боль, гиперемию, отек и тромбоз. Экстравазация (попадание инфузионного раствора с препаратом в окружающие вену ткани) может также приводить к возникновению локальных болей и воспаления, которые могут быть резко выраженными и приводить к осложнениям, включая некроз, особенно когда препарат Оксалиплатин вводится через периферическую вену.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто: анорексия, гипергликемия, гипернатриемия.

Часто: гипокальциемия.

Постмаркетинговый опыт

Инфекционные и паразитарные заболевания

Частота неизвестна: септический шок (включая летальные исходы).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Частота неизвестна: гемолитико-уремический синдром.

Нарушения со стороны нервной системы:

Частота неизвестна: судороги.

Нарушения со стороны сердца

Частота неизвестна: удлинение интервала QT, которое может привести к развитию тяжелых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт", возможно с летальным исходом.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Частота неизвестна: ларингоспазм.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Частота неизвестна: ишемия кишечника (включая летальные исходы) (см. раздел "Особые указания"), язва двенадцатиперстной кишки и ее потенциальные осложнения, такие как язвенное кровотечение и перфорация язвы (включая летальные исходы) (см. раздел "Особые указания").

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Частота неизвестна: рабдомиолиз (включая летальные исходы) (см. раздел "Особые указания").

Комбинированная терапия оксалиплатина с фторурацилом/кальция фолинатом (FOLFOX) и бевацизумабом

Безопасность применения комбинации оксалиплатина с фторурацилом/кальция фолинатом (FOLFOX) и бевацизумабом в качестве терапии первой линии была оценена у 71 пациента с метастатическим колоректальным раком (исследование TREE). В дополнение к нежелательным реакциям, ожидаемым в результате применения режима FOLFOX, нежелательные реакции при комбинации FOLFOXс бевацизумабом включали кровотечения, протеинурию, ухудшение заживления ран, желудочно-кишечные перфорации, артериальную гипертензию.

Для более подробной информации, касающейся безопасности применения бевацизумаба, см. соответствующую инструкцию по применению этого препарата.

По 50 мг во флаконы стеклянные вместимостью 20 мл, 50 мл.

По 100 мг во флаконы стеклянные вместимостью 50 мл или 100 мл.

Флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Упаковка для стационаров: по 15 или 40 упаковок (для дозировки 50 мг) и по 12 или 15 упаковок (для дозировки 100 мг) с равным количеством инструкций по применению помещают в групповую тару.

Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.