Оксалиплатин-Эбеве - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Оксалиплатин является противоопухолевым препаратом, относящимся к новому классу соединений на основе платины, в которых атом платины образует комплексную связь с 1,2-диаминоциклогексаном и оксалатной группой.

Оксалиплатин обладает противоопухолевой активностью при различных видах опухолей, включая колоректальный рак. Он эффективен также при лечении опухолей, устойчивых к цисплатину. Действие проявляется вне зависимости от фазы клеточного цикла. При применении с фторурацилом наблюдается синергизм цитотоксического действия. Механизм противоопухолевого эффекта оксалиплатина основан на цитотоксическом действии и до конца не изучен. Предположительно, оксалиплатин образует меж- и внутритяжевые связи с ДНК, ингибируя тем самым фазы ее репликации и транскрипции.

In vivo оксалиплатин подвергается активной биотрансформации и не выявляется в плазме к концу 2 ч после введения в дозе 130 мг/м², при этом 15% введенной платины находится в крови, а остальные 85% быстро распределяются по тканям или выводятся почками. Биотрансформация in vitro является результатом неферментативного распада, и нет никаких доказательств, что оксалиплатин метаболизируется посредством цитохрома Р450.

Оксалиплатин подвергается экстенсивному метаболизму, при этом препарат не обнаруживается в ультрафильтрате плазмы после 2-х часовой инфузии. Некоторые цитотоксические продукты распада оксалиплатина, в том числе монохлор-, дихлор- и квадро-диаминоциклогексан платины обнаруживаются в плазме крови вместе с неактивными конъюгатами в более поздние сроки исследования.

Платина связывается с альбумином плазмы и выводится почками в течение первых 48 часов. К 5 дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% - в кале.

Влияние нарушения функции почек на распределение оксалиплатина изучали у пациентов с различной степенью нарушения почечной функции. Оксалиплатин вводили в дозе 85 мг/м² в контрольной группе с нормальной функцией почек (клиренс креатинина (КК) более 80 мл/мин), у пациентов с легкой (КК от 50 до 80 мл/мин) и средней степенью нарушения функции почек (КК от 30 до 49 мл/мин); и в дозе 65 мг/м² у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин). Было выявлено, что выведение оксалиплатина значительно коррелирует с КК. Почечный клиренс платины был снижен у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью нарушения функции почек, соответственно, на 30%, 65% и 84%, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

-Адъювантная терапия колоректального рака III стадии (С по Дьюку) после радикальной резекции первичной опухоли в комбинации с фторурацилом и кальцием фолинатом;

-диссеминированный колоректальный рак (в качестве монотерапии или комбинированной терапии в комбинации с фторурацилом/кальцием фолинатом);

-рак яичников (в качестве 2-ой линии терапии).

- Повышенная чувствительность к оксалиплатину, другим производным платины или другим компонентам препарата;

- миелосупрессия до начала первого курса терапии при количестве нейтрофилов менее 2000/мкл и/или тромбоцитов менее 100 000/мкл;

- периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса терапии;

- выраженное нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);

- беременность и период кормления грудью;

- детский возраст.

- Нарушение функции почек средней степени тяжести;

- нарушение функции печени тяжелой степени тяжести.

Не следует применять препарат Оксалиплатин-Эбеве при беременности. Контролируемых исследований применения оксалиплатина у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали эмбриотоксический, тератогенный и мутагенный эффекты оксалиплатина.

Неизвестно проникает ли оксалиплатин в грудное молоко, поэтому во избежание потенциального токсического действия препарата на младенца, в период лечения следует прекратить грудное вскармливание.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥1/100, <1/Ю), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000); частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Со стороны крови и лимфатической системы

очень часто: анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения;

часто: фебрильная нейтропения (включая 3-4 степень), сепсис на фоне нейтропении;

редко: гранулоцитопения, гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы

очень часто: периферическая сенсорная нейропатия, нарушения чувствительности, головная боль, астения, нарушения вкуса;

часто: головокружение, менингизм, депрессия, бессонница;

нечасто: повышенная нервозность;

редко: дизартрия, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии.

Нейротоксичность является дозолимитирующим фактором. Часто симптомы сенсорной нейропатии провоцируются холодом. Длительность этих симптомов, которые обычно купируются в промежутке между курсами, увеличивается в зависимости от суммарной дозы оксалиплатина. Функциональные нарушения в виде затруднения выполнения точных движений, являются возможными последствиями сенсорного повреждения. Риск функциональных нарушений для суммарной дозы около 850 мг/м² (10 циклов) составляет около 10%, достигая 20% в случае суммарной дозы 1020 мг/м² (12 циклов). В большинстве случаев степень тяжести неврологических симптомов ослабевает или они полностью купируются. Однако у 3% пациентов через 3 года после окончания лечения наблюдались или устойчивые локализованные парестезии умеренной интенсивности (2,3%) или парестезии, влияющие на функциональную активность (0,5%). На фоне лечения оксалиплатином отмечены острые нейросенсорные проявления, которые обычно возникали в течение нескольких часов после введения препарата и чаще всего провоцировались воздействием холода. Они характеризовались преходящей парестезией, дизестезией или гипестезией, редко (1-2%) острым синдромом гортанно-глоточной дизестезии. Последний проявлялся субъективным чувством дисфагии и одышки без объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (цианоза или гипоксии), или же спазмом гортани, или бронхоспазмом (без стридора или свистящего дыхания). Также наблюдались такие явления, как спазм челюсти, дизестезия языка, дизартрия и ощущение давления в грудной клетке. Обычно эти симптомы быстро купировались как без применения медикаментозной терапии, так и при введении антигистаминных и бронхолитических средств. Увеличение времени инфузии при последующих циклах терапии оксалиплатином позволяют уменьшить частоту этого синдрома.

Со стороны органа зрения

часто: конъюнктивит, нарушения зрения;

редко: транзиторное снижение остроты зрения, выпадение полей зрения, неврит глазного нерва.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

нечасто: ототоксичность;

редко: снижение слуха, неврит слухового нерва, глухота.

Со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения

очень часто: кашель, одышка;

часто: ринит, инфекции верхних дыхательных путей, боль в области грудной клетки;

редко: фиброз легких, интерстициальные заболевания легких, иногда с развитием летального исхода.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

очень часто: тошнота, рвота, диарея, стоматит, мукозит, боль в области живота, запор, потеря аппетита;

часто: диспепсия, икота, гастроэзофагеальный рефлюкс, кровотечение из желудочно-кишечного тракта (в т.ч. из прямой кишки);

нечасто: кишечная непроходимость, в т. ч. паралитическая;

редко: колит, включая случаи псевдомембранозного колита, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

очень часто: повышение активности щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы "печеночных" ферментов и концентрации билирубина;

очень редко: облитерирующий эндофлебит печеночных вен, в том числе печеночная пурпура. узловая регенеративная гиперплазия печени, перисинусоидальный фиброз, что клинически может проявляться в виде признаков портальной гипертензии и/или увеличением активности "печеночных" трансаминаз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

часто: гематурия, дизурия, изменение частоты мочеиспускания, повышение концентрации креатинина в плазме крови;

очень редко: гемолитико-уремический синдром, острый тубулярный (канальцевый) некроз, острый интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей

очень часто: алопеция, кожные высыпания;

часто: шелушение кожи ладоней и стоп, эритематозные высыпания, повышенная потливость, изменения со стороны ногтей.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

очень часто: боль в спине;

часто: артралгия, боль в костях.

Со стороны обмена веществ и питания

очень часто: анорексия, гипергликемия, гипокалиемия, гипернатриемия;

часто: обезвоживание;

нечасто: метаболический ацидоз.

Со стороны сердца

часто: боль за грудиной.

Со стороны сосудов

часто: тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, кровотечение, повышение артериального давления, "приливы" крови к лицу.

Со стороны иммунной системы

редко (при применении монотерапии) или часто (в комбинации с фторурацилом +/- кальция фолинат) могут наблюдаться бронхоспазм, ангионевротический отек, гипотензия и анафилактический шок;

часто отмечались случаи таких аллергических проявлений, как кожная сыпь (в особенности крапивница), конъюнктивит или ринит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

очень часто: повышение температуры тела, повышенная утомляемость, повышение массы тела, астения.

При экстравазации препарата - боль и воспалительные реакции в месте введения.

Во флаконах из бесцветного стекла, вместимостью 32 мл и 60 мл соответственно, укупоренных серыми пробками из бромбутилкаучука, под алюминиевой обкаткой и закрытыми защитными пластмассовыми крышками коричневого цвета.

По 1 флакону в картонной пачке с инструкцией по применению.

Хранить при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.