Оксалиплатин медак - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Оксалиплатин является противоопухолевым препаратом, относящимся к новому классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном.

Оксалиплатин обладает широким спектром цитотоксического действия. Он также проявляет активность in vitro и in vivo на различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину.

В комбинации с фторурацилом наблюдается синергичное цитотоксическое действие.

Изучение механизма действия оксалиплатина подтверждает гипотезу о том, что биотрансформированные, водные производные оксалиплатина, взаимодействуя с ДНК путем образования меж- и внутритяжевых мостиков, подавляют синтез ДНК, что ведет к цитотоксическому и противоопухолевому эффектам.

В организме оксалиплатин подвергается активной биотрансформации и при введении в дозе 130 мг/м²не определяется в неизмененном виде в плазме к концу 2-часовой инфузии, при этом 15% введенной платины находится в крови, а остальные 85% быстро распределяются по тканям или выводятся почками. Необратимое связывание платины с эритроцитами и компонентами плазмы приводит к тому, что период полужизни оксалиплатина, связанного с этими матрицами, приближается к периоду полужизни эритроцитов и сывороточного альбумина.

Платина связывается с альбумином плазмы и выводится с мочой в течение первых 48 часов.

К пятому дню около 54 % всей дозы обнаруживается в моче и менее 3 % - в кале.

При почечной недостаточности наблюдается значительное снижение клиренса платины с 17,6±2,18 л/час до 9,95±1,91 л/час, а также значительное уменьшение объема распределения с 330±40,9 литров до 241±36,11 литров. Влияние тяжелой почечной недостаточности на клиренс платины не изучено.

-Адъювантная терапия колоректального рака III стадии ("С" по классификации Дьюка) после радикальной резекции первичной опухоли в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом;

-диссеминированный колоректальный рак (в качестве монотерапии или комбинированной терапии в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом).

-Повышенная чувствительность в анамнезе к оксалиплатину и другим производным платины, или другим компонентам препарата;

-миелосупрессия (число нейтрофилов менее 2х10⁹/л и/или тромбоцитов менее 100х 10⁹/л) до начала первого курса лечения;

-периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса лечения;

-тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);

-беременность;

-период грудного вскармливания;

-детский возраст до 18 лет.

- Тяжелые нарушения функции печени;

- нарушения функции почек средней степени тяжести;

- дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Противопоказано применять оксалиплатин во время беременности и в период грудного вскармливания.

Наиболее частыми побочными эффектами, наблюдавшимися при применении оксалиплатина, в том числе в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом, были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, мукозит), гематологические (нейтропения, тромбоцитопения) и неврологические реакции (острая и кумулятивная дозозависимая периферическая сенсорная нейропатия). В целом, эти побочные эффекты были более частыми и тяжелыми при комбинированной терапии оксалиплатина с фторурацилом/кальция фолинатом, по сравнению с монотерапией этими препаратами.

Побочные реакции перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные сообщения), частота не может быть оценена (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения; часто - фебрильная нейтропения (включая 3-4 степени), редко - гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения.

Со стороны системы пищеварения: очень часто - тошнота, рвота, диарея, стоматит, мукозит, боли в области живота, запор; часто - диспепсия, гастро-эзофагеальный рефлюкс, желудочно-кишечное кровотечение, ректальное кровотечение; нечасто - кишечная непроходимость; редко - колит, включая диарею, вызванную Clostridium difficile, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - синдром печеночной синусоидальной обструкции, также известный как веноокклюзионная болезнь печени; эндофлебит печеночных вен, в т.ч. печеночная пурпура (пелиоз печени), узловая регенеративная гиперплазия печеночной ткани, перисинусоидальный фиброз, клинически проявляющиеся портальной гипертензией и/или повышением концентрации "печеночных" трансаминаз в крови.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая сенсорная нейропатия, нарушения чувствительности, головная боль, нарушение вкуса; часто - головокружение, менингизм, неврит двигательного нерва, депрессия, бессонница; нечасто - нервозность; редко - дизартрия, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (СЗОЛ); частота не может быть определена - судороги.

Нейротоксичность является ограничивающим дозу побочным явлением. Часто симптомы сенсорной нейропатии провоцируются холодом и обычно купируются в промежутке между курсами. Длительность этих симптомов, увеличивается в зависимости от суммарной дозы оксалиплатина. Функциональные нарушения, которые проявляются трудностью выполнения точных движений, являются возможными последствиями сенсорного повреждения. Риск функциональных нарушений для суммарной дозы около 850 мг/м² (10 циклов) составляет около 10%, достигая 20% в случае суммарной дозы 1020 мг/м² (12 циклов). В большинстве случаев неврологические симптомы уменьшаются или исчезают после прекращения терапии. Однако у 3% больных через 3 года после окончания лечения наблюдались устойчивые локализованные парестезии умеренной интенсивности (2,3%) или парестезии, влияющие на функциональную активность (0,5%). На фоне лечения оксалиплатином отмечены острые нейросенсорные проявления, которые обычно возникали в течение нескольких часов после введения препарата и чаще всего провоцировались холодом. Они характеризовались преходящими парестезиями, дизестезией или гипестезией, редко (1-2%) острым синдромом гортанно-глоточной дизестезии. Последний проявлялся субъективным чувством дисфагии и одышки без объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (цианоза или гипоксии), спазмом гортани или бронхоспазмом (без стридора или свистящего дыхания). Также наблюдались такие явления, как спазм жевательных мышц, дизестезия языка, дизартрия и ощущение давления в грудной клетке. Обычно эти симптомы быстро купируются как без применения медикаментозной терапии, так и при введении антигистаминных и бронхорасширяющих средств. Увеличение времени инфузии при последующих циклах терапии оксалиплатином позволяют уменьшить частоту этого синдрома.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боли в спине; часто - артралгия, боли в костях.

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия, гипергликемия, гипокалиемия, гипернатриемия; часто - дегидратация, нечасто - метаболический ацидоз.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - одышка, кашель, носовое кровотечение; часто - икота, эмболия легочной артерии; редко - фиброз легких, острое интерстициальное поражение легких, иногда со смертельным исходом.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - кровотечение, "приливы", тромбоз глубоких вен, повышение артериального давления.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия, дизурия; очень редко - острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит и острая почечная недостаточность; частота не может быть оценена - гемолитико-уремический синдром.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, кожные высыпания; часто - шелушение кожи ладоней и стоп (например, ладонно-подошвенный синдром), эритематозные высыпания, сыпь, повышенная потливость, изменения со стороны ногтей.

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, нарушения зрения; редко -транзиторное снижение остроты зрения, выпадение полей зрения, неврит зрительного нерва, преходящая потеря зрения, обратимая после прекращения лечения.

Со стороны органа слуха: нечасто - ототоксичность, редко - снижение слуха, неврит слухового нерва, глухота.

Со стороны иммунной системы: очень часто аллергические реакции, возникающие, главным образом, во время инфузии (кожная сыпь, в частности крапивница, конъюнктивит, ринит); часто анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, снижение артериального давления и анафилактический шок.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции; часто - ринит, инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис.

Местные реакции: очень часто - боль, покраснение, отек и тромбоз в месте введения препарата. Экстравазация также может приводить к появлению локальных болей и воспаления вплоть до некроза, особенно при введении оксалиплатина в периферическую вену.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - повышение концентрации щелочной фосфатазы, активности "печеночных" ферментов, содержания билирубина, лактатдегидрогеназы, изменения содержания натрия и глюкозы в сыворотке крови; часто - повышение концентрации креатинина.

Прочие: очень часто - озноб, повышение температуры тела из-за развития инфекций (с фебрильной нейтропенией или без нее) или вследствие возможного иммунного механизма, повышенная усталость, слабость, боль, повышение массы тела (при адъювантной терапии), часто - снижение массы тела (при терапии диссеминированного колоректального рака).

В бесцветном стеклянном флаконе, укупоренном пробкой из хлорбутиловой резины с алюминиевой обкаткой и полимерной защитной крышкой.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Восстановленный раствор в оригинальном флаконе: восстановленный раствор должен быть немедленно разведен.

Раствор для инфузии: раствор при разведении в 5% растворе декстрозы остается химически и физически стабильным в течение 12 часов при температуре 5 °С ± 3 °С. С микробиологической точки зрения подготовленный для инфузии раствор должен использоваться немедленно. В случае, когда раствор не используется сразу после приготовления, время хранения и условия хранения раствора до его использования определяются на усмотрение пользователя и не должны превышать 24 часов при температуре 2°С-8°С в контролируемых асептических условиях.