Оксалиплатин-РОНЦ - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Прозрачный, бесцветный или почти бесцветный с желтоватым оттенком раствор.

Оксалиплатин является противоопухолевым препаратом, относящимся к новому классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном. Оксалиплатин проявляет широкий спектр цитотоксического действия. Он также проявляет активность invitroи invivoна различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину. В комбинации с фторурацилом наблюдалось синергическое цитотоксическое действие.

Изучение механизма действия оксалиплатина подтверждает гипотезу о том, что биотрансформированные, водные производные оксалиплатина взаимодействуют с ДНК путем образования меж- и внутритяжевых мостиков и подавляют синтез ДНК, что обуславливает цитотоксичность и противоопухолевый эффект.

Invivoоксалиплатин подвергается активной биотрансформации и не выявляется в плазме крови к концу 2 ч после введения в дозе 85 мг/м², при этом 15% введенной платины находится в крови, а остальные 85% быстро распределяются по тканям или выводятся почками. Платина связывается с альбумином плазмы и выводится в основном через почки в течение первых 48 часов. К 5 дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% - в кале. Выведение оксалиплатина достоверно коррелирует с клиренсом креатинина (КК). Общий плазменный клиренс ультрафильтрующейся платины уменьшается при КК 50-80 мл/мин на 34%, при КК 30-49 мл/мин - на 57%, а при КК менее 30 мл/мин на 79% по сравнению с таковым при КК более 80 мл/мин. При снижении функции почек также снижаются почечный клиренс ультрафилььтрующейся платины и выведение платины почками.

-Адъювантная терапия рака ободочной кишки III стадии (стадия С по классификации Дьюка) после радикальной резекции первичной опухоли в комбинации с фторурацилом/ кальция фолинатом;

-метастатический колоректальный рак (в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом);

-метастатический колоректальный рак (в качестве терапии первой линии в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом и бевацизумабом);

-рак яичников (в качестве терапии второй линии).

-Повышенная чувствительность к оксалиплатину или другим компонентам препарата, а так же другим производным платины;

-миелосупрессия (число нейтрофилов < 2000/мкл и/или тромбоцитов < 100000/мкл) до начала первого курса лечения;

-периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса лечения;

-беременность и период грудного вскармливания;

-детский возраст до 18 лет.

С осторожностью назначают препарат:

-у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин);

-у пациентов, в анамнезе которых отмечалось удлинение интервала QTили у пациентов с располагающими факторами к удлинению интервала QT;

-при одновременном применении с препаратами, которые могут вызвать развитие рабдомиолиза.

Оксалиплатин противопоказан к применению при беременности.

При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Необходимо применять надежные методы контрацепции во время лечения и после его прекращения в течение 4 месяцев для женщин детородного возраста и в течение 6 месяцев для мужчин.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующим критериям: очень часто (≥1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000), включая отдельные сообщения; частота неизвестная (по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным).

Нарушения со стороны системы кроветворения

Очень часто - анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения.

Часто - фебрильная нейтропения (включая 3-4 степень).

Редко - имунно-аллергические гемолитическая анемия и тромбоцитопения, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (включая летальные исходы).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко - синусоидальная обструкция портального кровотока (веноокклюзионная болезнь печени) или патологические проявления, связанные с этим заболеванием печени, включая пелиозный гепатит, узловая регенеративная гиперплазия, перисинусоидальный фиброз, клиническими проявлениями которых могут быть портальная гипертензия и/или повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови.

Нарушения со стороны системы пищеварения

Очень часто - тошнота, рвота, диарея, запор, воспаление слизистых оболочек (стоматит/мукозит), боли в области живота. С тяжелыми диареей и/или рвотой может быть связано развитие дегидратации, гипокалемии, метаболического ацидоза, паралитической кишечной непроходимости, обструкции тонкого кишечника, нарушений функции почек, особенно при применении оксалиплатина и фторурацила.

Часто - диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение из прямой кишки.

Редко - колит, включая случаи псевдомембранозного колита, вызываемого Clostridium difficile, панкреатит.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто - острые нейросенсорные проявления, которые обычно возникают в конце 2- часовой инфузии препарата или в течение нескольких часов после введения препарата и самостоятельно уменьшаются в течение нескольких следующих часов или дней и часто вновь возникают в последующих циклах. Они могут возникать или усиливаться под воздействием низких температур или холодных предметов. Они выражаются в проявлении преходящей парестезии, дизестезии или гипестезии.

Острый синдромом гортанно-глоточной дизестезии возникает у 1-2% пациентов и проявляется субъективным чувством дисфагии или одышки/ощущения удушья без каких-либо объективных признаков дыхательных расстройств (отсутствие цианоза или гипоксии), или же ларингоспазма или бронхоспазма (без стридора или свистящего дыхания).

Иногда встречаются другие симптомы, такие как нарушения функции черепных нервов, птоз, диплопия (двоение в глазах), афония, дисфония, охриплость голоса, описываемый как паралич голосовых связок; нарушение чувствительности языка или дизестезия, иногда описываемая как афазия; невралгия тройничного нерва, лицевые боли, боли в глазах, снижение остроты зрения, сужение полей зрения.

Также наблюдались следующие симптомы: спазм жевательных мышц, мышечные спазмы, непроизвольные мышечные сокращения, мышечные подергивания, миоклонус; нарушения походки, атаксия, нарушения равновесия; чувство сдавления / ощущение давления / дискомфорт / боль в глотке или грудной клетке.

Дизестезия или парестезия конечностей и периферическая сенсорная нейропатия. Неврологическая токсичность является дозолимитирующим фактором. Она проявляется в виде периферической сенсорной нейропатии, характеризующейся периферической дизестезией или парестезией с развитием или без развития судорожных мышечных сокращений, часто провоцируемых холодом (85% - 95% пациентов).

Длительность этих симптомов, которые обычно купируются в промежутке между курсами, увеличивается в зависимости от суммарной дозы оксалиплатина. Возникновение болей или функциональных нарушений, а также их продолжительность являются показаниями для коррекции режима дозирования или даже отмены лечения (см. раздел "Способ применения и дозы, Рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина"). Эти функциональные нарушения, включая затруднения при выполнении точных движений, являются последствиями сенсорных нарушений. Риск возникновения функциональных нарушений при кумулятивной дозе приблизительно 800 мг/м² (например, 10 циклов) составляет ≤15%. В большинстве случаев неврологические проявления и симптомы уменьшаются после прекращения лечения.

Дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений), головная боль.

Часто - головокружение, менингизм.

Редко - дизартрия, исчезновение глубоких сухожильных рефлексов, симптом Лермитта, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (см. раздел "Особые указания").

Нарушения психики

Часто - депрессия, бессонница.

Нечасто - повышенная нервозность

Нарушения со стороны костно-мышечной системы

Очень часто - боль в спине. В случае появления такой нежелательной реакции следует обследовать пациента для исключения гемолиза.

Часто - артралгия, боль в костях.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто - кашель, одышка.

Часто - икота, легочная эмболия.

Редко - острое интерстициальное поражение легких (включая летальные исходы), фиброз легких (см. раздел "Особые указания").

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень часто - носовое кровотечение.

Часто - тромбофлебит/тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия (в том числе легочных артерий), повышение артериального давления, "приливы" крови к лицу.

Нарушения со стороны мочевыделительной системы

Часто - гематурия, дизурия.

Очень редко - острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи, подкожных тканей и кожных придатков

Очень часто - поражения кожи.

Часто - алопеция (менее чем у 5% пациентов при монотерапии), ладонно-подошвенная эритродизестезия, эритематозная сыпь, повышенная потливость, изменения со стороны ногтей.

Нарушения со стороны органа зрения

Редко - переходящее снижение остроты зрения, сужение полей зрения, неврит зрительного нерва, переходящая потеря зрения, обратимая после прекращения лечения.

Нарушения со стороны органа слуха

Нечасто - ототоксичность.

Редко - глухота.

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень часто - аллергические реакции, такие как кожная сыпь (в частности, крапивница), конъюнктивит, ринит.

Часто - анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, снижение артериального давления, ощущение болей в области грудной клетки и анафилактический шок.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто - повышенная утомляемость; лихорадка, озноб (дрожь) или из-за развития инфекций (с фебрильной нейтропенией или без нее) или, возможно, вследствие иммунологических механизмов; астения; реакции в месте введения, включая боль, гиперемию, отек и тромбоз. Экстравазация препарата может приводить к возникновению локальных болей и воспаления, которые могут быть резко выраженными и приводить к осложнениям, включая некроз.

Нарушения со стороны лабораторных показателей

Очень часто - повышение активности щелочной фосфатазы, активности "печеночных" трансаминаз, гипербилирубинемия, повышение активности лактатдегидрогеназы, повышение массы тела.

Часто - гиперкреатининемия, снижение массы тела.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто - инфекции.

Часто - инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис (включая летальные исходы).

Нечасто - сепсис (включая летальные исходы).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто - анорексия, гипернатриемия, гипергликемия.

Часто - гипокальциемия.

Постмаркетинговый опыт

Нарушения со стороны системы кроветворения

Частота неизвестна - гемолитико-уремический синдром.

Нарушения со стороны системы пищеварения

Частота неизвестна - ишемия кишечника (включая летальные исходы) (см. раздел "Особые указания"), язва двенадцатиперстной кишки и ее потенциальные осложнения, такие как язвенное кровотечение и перфорация язвы (включая летальные исходы) (см. раздел "Особые указания").

Нарушения со стороны нервной системы

Частота неизвестна - судороги.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы

Частота неизвестна - рабдомиолиз (включая летальные исходы) (см. раздел "Особые указания").

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Частота неизвестна - ларингоспазм.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Частота неизвестна - удлинение интервала QT, которое может привести к развитию тяжелых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт", возможно с летальным исходом.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Частота неизвестна - септический шок (включая летальные исходы).

Комбинированная терапия оксалиплатина с фторурацилом/кальция фолинатом (FOLFOX) и бевацизумабом

В дополнение к нежелательным реакциям, ожидаемым в результате применения режима FOLFOX, нежелательные реакции при комбинации FOLFOXс бевацизумабом включали кровотечения, протеинурию, ухудшение заживления ран, желудочно-кишечные перфорации, артериальную гипертензию. Для более подробной информации, касающейся безопасности применения бевацизумаба, см. соотвествующую инструкцию по применению этого препарата.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

2 года.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.