Паклитаксел - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Противоопухолевое средство растительного происхождения. Получают полусинтетическим путем из листьев тисового дерева (Taxusbrevifolia).

Влияет на процесс деления клетки, изменяет процесс образования и стабилизации микротрубочек митотического веретена, предотвращает деполимеризацию. Вследствие этого подавляется динамическая реорганизация микротубулярной сети в интерфазе митоза, вызывает появление аномальных пучков микротрубочек на протяжении всего клеточного цикла и множественных звездчатых сгущений (астеров) в течение митоза.

При в/в инфузии в течение 3 ч в дозе 135 мг/м² максимальная концентрация составляет 2170 нг/мл, площадь под фармакокинетической кривой (AUC) - 7952 нг/мл/ч; при введении в течение 24 ч той дозы - 195 нг/мл/ч и 6300 нг/мл/ч соответственно.

Максимальная концентрация и AUCдозозависимы: при 3 часовой инфузии увеличение дозы до 175 мг/м² приводит к повышению этих параметров на 68% и 89%, а при 24 ч введении - на 87% и 26% соответственно.

Средний объем распределения - 198-688 л/м².

Связь с белками плазмы - 88-98%.

Период полураспределения из крови в ткани - 30 мин.

Легко проникает и адсорбируется тканями, накапливается преимущественно в печени, селезенке, поджелудочной железе, желудке, кишечнике, сердце, мышцах.

Метаболизируется в печени путем гидроксилирования с участием изоферментов цитохрома CYP2D8 (с образованием метаболита - 6-альфа-гидроксипаклитаксел) и CYP3A4 (с образованием метаболитов 3-пара-гидроксипаклитаксел и 6-альфа, 3-пара-дигидроксипаклитаксел).

Выводится преимущественно с желчью - 90%. При повторных инфузиях не кумулирует.

Период полувыведения и общий клиренс вариабельны и зависят от дозы и длительности в/в введения: 13,1-52,7 ч и 12,2-23,8 л/ч/м² соответственно. После в/в инфузии (1-24 часа) общее выведение почками составляет 1,3-12,6% от дозы, что указывает на наличие интенсивного внепочечного клиренса. Общий клиренс - 11-24 л/ч/м².

-Рак яичников.

• Терапия первой линии в комбинации с препаратами платины у пациентов с распространенным раком яичников или остаточной опухолью (более 1 см) после проведения исходной лапаротомии;
• Терапия второй линии у пациентов с метастатическим раком яичников после стандартной терапии, не приведшей к положительному результату.

-Рак молочной железы.

• Адъювантная терапия у больных с наличием метастазов в лимфатических узлах после проведения стандартного комбинированного лечения;
• Терапия первой линии у пациентов с поздней стадией рака или с метастатическим раком после рецидива заболевания в течение 6 месяцев после начала проведения адъювантной терапии, с включением препаратов антрациклинового ряда, при отсутствии показаний для их применения;
• Терапия первой линии у пациентов с поздней стадией рака или с метастатическим раком молочной железы в комбинации с препаратами антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения, либо в комбинации с трастузумабом у пациенток с иммуногистохимически подтвержденным 2+ или 3+ уровнем экспрессии HER-2;
• Терапия второй линии у пациентов с поздней стадией рака или с метастатическим раком при прогрессировании заболевания после комбинированной химиотерапии. Предшествующая терапия должны включать препараты антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения.

-Немелкоклеточный рак легкого

• Терапия первой линии в комбинации с цисплатином или в виде монотерапии у пациентов, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии.

-Саркома Капоши, обусловленная СПИДом.

• Терапия второй линии.

-Повышенная чувствительность к паклитакселу или любому компоненту, входящему в состав препарата, особенно к макрогола глицерилрицинолеату (полиоксиэтилированному касторовому маслу);

- исходное содержание нейтрофилов <1500/мкл у пациентов с солидными опухолями;

- исходное или зарегистрированное в процессе лечения содержание нейтрофилов менее 1000/мкл у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом;

- сопутствующие серьёзные неконтролируемые инфекции у пациентов с саркомой Капоши;

- беременность и период кормления грудью;

- детский возраст до 18 лет (нет достаточных данных по безопасности и эффективности препарата).

-Тромбоцитопения (менее 100000/мкл);

-печеночная недостаточность;

-острые инфекционные заболевания (в т.ч. опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес);

-тяжелое течение ишемической болезни сердца;

-инфаркт миокарда (в анамнезе);

-аритмии.

Паклитаксел противопоказан к применению во время беременности. Соответствующие данные по применению паклитаксела беременным отсутствуют.

Паклитаксел демонстрировал эмбриотоксическое и фетотоксического действие у кроликов. Как и в случае с другими цитотоксическими препаратами, паклитаксел может вызывать поражение плода в случае его применения беременными.

Паклитаксел противопоказан к применению в период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли паклитаксел в грудное молоко. Во время лечения кормление грудью следует прекратить.

Побочные эффекты, как правило, не отличаются по частоте и тяжести при лечении рака яичников, рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого или саркомы Капоши. Однако, у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом, чаще чем обычно, отмечаются и тяжелее протекают инфекции (в том числе оппортунистические), угнетение кроветворения, фебрильная нейтропения.

Побочные действия перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1 /10000); неизвестно (по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным).

Примечание: звездочкой отмечены постмаркетинговые данные о побочных эффектах.

Побочные эффекты при монотерапии:

Со стороны органов кроветворения:

Очень часто: миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, кровотечения; редко*: фебрильная нейтропения; очень редко*: острая миелоидная лейкемия, миелодиспластический синдром.

Со стороны иммунной системы:

Очень часто: незначительные реакции повышенной чувствительности (в основном покраснение и высыпания); нечасто: выраженные реакции повышенной чувствительности, требующие лечения (например, артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс-синдром, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, боль в животе, боль в конечностях, потливость и артериальная гипертензия); редко*: анафилактические реакции; очень редко*: анафилактический шок.

Со стороны нервной системы:

Очень часто: нейротоксичность (преимущественно периферическая нейропатия);редко*: моторная нейропатия (приводящая к незначительной атрофии дистальной мускулатуры); очень редко*: спутанность сознания, вегетативная нейропатия, проявляющаяся паралитической непроходимостью кишечника и ортостатической гипотензией, эпилептические припадки типа grandmal, энцефалопатия, судороги, головокружение, атаксия, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Очень часто: артериальная гипотензия, изменения на ЭКГ; нечасто: артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия с бигеминией, атриовентрикулярная блокада и обморок, инфаркт миокарда; очень редко*: фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия, шок.

Со стороны дыхательной системы:

Редко*: одышка, плевральный выпот, дыхательная недостаточность, интерстициальная пневмония, фиброз легких, эмболия легочной артерии; очень редко*: кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень часто: диарея, тошнота, рвота, мукозит; редко*: кишечная непроходимость, перфорация кишечника, ишемический колит, панкреатит; очень редко*: тромбоз брыжеечной артерии, псевдомембранозный колит, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, анорексия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

Очень редко*: гепатонекроз (с летальным исходом), печеночная энцефалопатия (с летальным исходом).

Со стороны органов зрения:

Очень редко*: обратимые поражения зрительного нерва и/или нарушение зрения (мерцательная скотома, или глазная мигрень), фотопсия, деструкция стекловидного тела глаза; частота неизвестна*: макулярный отек.

Со стороны органов слуха:

Очень редко*: потеря слуха, ототоксичность, звон в ушах, вертиго.

Со стороны кожи, подкожной клетчатки и кожных придатков:

Очень часто: алопеция; часто: временные незначительные изменения кожи и ногтей; редко*: зуд, сыпь, эритема, флебит, воспаление подкожной жировой клетчатки, эксфолиация кожи, некроз и фиброз кожи, поражения кожи, напоминающие последствия лучевой терапии; очень редко*: синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, многоформная экссудативная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис; частота неизвестна: склеродермия, кожная красная волчанка*.

Со стороны костно-мышечной системы:

Очень часто: артралгия, миалгия; частота неизвестна*: системная красная волчанка.

Местные реакции:

Часто: локальный отек, боль, эритема, индурация.

Со стороны лабораторных показателей:

Часто: повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности щелочной фосфатазы; нечасто: повышение концентрации билирубина; редко*: повышение концентрации сывороточного креатинина.

Прочие:

Очень часто: присоединение вторичных инфекций; нечасто: септический шок; редко*: пневмония, сепсис, астения, общее недомогание, повышение температуры тела, обезвоживание, периферические отеки; частота неизвестна*: синдром лизиса опухоли.

Побочные эффекты при комбинированной терапии

Паклитаксел + цисплатин при терапии 1-ой линии рака яичников

Частота и степень тяжести нейротоксичности, артралгии/миалгии и гиперчувствительности выше по сравнению с терапией циклофосфамидом и цисплатином. Напротив, проявления миелосупрессии отмечаются реже и выражены слабее, чем при применении циклофосфамида и цисплатина.

Проявления тяжелой нейротоксичности при применении в комбинации с цисплатином в дозе 75 мг/м² отмечаются реже при использовании препарата Паклитаксел в дозе 135 мг/м² в виде 24-часовой инфузии, чем при его введении в дозе 175 мг/м² в виде 3-часовой инфузии.

Паклитаксел + трастузумаб при терапии рака молочной железы

При применении препарата Паклитаксел в комбинации с трастузумабом для терапии 1-ой линии метастатического рака молочной железы нижеперечисленные побочные эффекты отмечались чаще, чем при монотерапии Паклитакселом: сердечная недостаточность, инфекции, озноб, лихорадка, кашель, сыпь, артралгия, тахикардия, диарея, повышение артериального давления, носовое кровотечение, акне, герпетические высыпания, случайные травмы, бессонница, ринит, синусит, реакции в месте введения.

Применение препарата Паклитаксел в комбинации с трастузумабом для терапии 2-ой линии (после препаратов антрациклинового ряда) приводило к повышению частоты и тяжести нарушений сердечной деятельности (в редких случаях со смертельным исходом) по сравнению с монотерапией паклитакселом. В большинстве случаев побочные эффекты были обратимы после назначения соответствующего лечения.

Паклитаксел + доксорубицин при терапии рака молочной железы

Отмечались случаи застойной сердечной недостаточности у пациентов, ранее не получавших химиотерапии.

У пациентов, предварительно получавших курсы химиотерапии, особенно с применением антрациклинов, часто отмечались нарушение сердечной деятельности, уменьшение фракции выброса из левого желудочка и недостаточность функции желудочков.

В редких случаях отмечался инфаркт миокарда.

Паклитаксел + лучевая терапия

У пациентов, которым одновременно назначали паклитаксел и лучевую терапию, отмечались случаи лучевого пневмонита.

Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.