Лекарственный справочник

Програф - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания


Действующее вещество

Такролимус

Лекарственная форма

концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения

Состав

Одна ампула (1мл) содержит:

Активное вещество:

Такролимус - 5,0 мг Вспомогательные вещества:

Касторовое масло, гидрогенизированное полиоксиэтиленом - 200 мг, спирт безводный - 638,00 мг


Описание

Прозрачный бесцветный раствор

Фармакотерапевтическая группа

селективный иммунодепрессант

Фармакодинамика

На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12-такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.

Такролимус - высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах in vitroи in vivo такролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов (интерлейкин -2, -3, у-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.


Фармакокинетика

Распределение и элиминация

В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме ~ 20:1. Значительная доля такролимуса в плазме (> 98,8%) связанна с белками плазмы (сывороточный альбумин, α -1- кислый гликопротеин).

Такролимус широко распределяется в организме. Стационарный объем распределения с учетом концентраций в плазме составляет около 1 300 л (у здоровых людей). Тот же показатель, рассчитываемый по цельной крови, равен в среднем 47,6 л.

Такролимус - вещество с низким клиренсом. У здоровых людей средний общий клиренс, рассчитанный по концентрациям в цельной крови, составляет 2,25 л/час. У взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца значения клиренса составили 4,1 л/час, 6,7 л/час и 3,9 л/час соответственно. У детей с пересаженной печенью общий клиренс примерно в 2 раза выше, чем у взрослых пациентов с пересаженной печенью. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса. Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.

Период полувыведения такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых людей средний период полувыведения в цельной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых и детей с пересаженной печенью период полувыведения в среднем составляет 11,7 часов и 12,4 часа, соответственно, по сравнению с 15,6 часами у взрослых пациентов с пересаженной почкой.

Метаболизм и биотрансформация

Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при помощи цитохрома Р450 CYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника.

Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitroбыло показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность препарата практически не зависит от метаболитов.

Экскреция

После перорального введения 14С-меченного такролимуса основная доля радиоактивности обнаруживалась в фекалиях, примерно 2% - в моче, при этом около 1% такролимуса определялось в неизменном виде. Следовательно, такролимус перед элиминацией практически полностью метаболизировался, основным путем элиминации была желчь.


Показания

Предупреждение отторжения аллотрансплантата печени, почки или сердца.

Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к другим режимам иммуносупрессивной терапии.


Противопоказания

Противопоказания:

Известная гиперчувствительность к такролимусу, другим макролидам, любому из компонентов препарата.


Беременность и лактация

Беременность

Такролимус может проникать через плаценту. Имеются сообщения о преждевременных родах (< 37 недель), а также случаях спонтанно разрешившейся гиперкалиемии у новорожденных (8 из 111 (7,2%) новорожденных). Так как безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена в достаточной степени, не следует назначать этот препарат беременным женщинам, за исключением случаев, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных нежелательных реакций такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (в частности, обратить внимание на функцию почек).

Период лактации

Согласно клиническому опыту, такролимус проникает в грудное молоко. Так как исключить неблагоприятное воздействие такролимуса на новорожденного не представляется возможным, женщинам, принимающим Програф, следует воздержаться от кормления грудью.


Побочные эффекты

В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, применяемых одновременно после трансплантации, профиль нежелательных явлений иммунодепрессантов точно установить сложно.

Многие из нежелательных явлений, представленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. В рамках каждой частотной группы нежелательные явления представлены в порядке убывающей серьезности. Нежелательные явления, классифицированные по органам и системам, перечислены ниже в порядке убывающей частоты выявления: очень часто (> 1/10), часто (от > 1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1000 до < 1/100), редко (от > 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (для установления частоты которых данных недостаточно).

Сердечно-сосудистая система Сердце

часто:ишемические коронарные расстройства, тахикардия

нечасто:желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, учащенное сердцебиение, аномальные показатели ЭКГ, нарушения ритма и частоты сердечных сокращений и пульса редко:перикардиальный выпот

очень редко: аномальные показатели эхокардиограммы

Сосудистая система

очень часто:артериальная гипертензия

часто:кровотечение, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, артериальная гипотензия нечасто:инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок

Система крови и лимфатическая система

часто:анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, снижение или повышение уровня гемоглобина и/или гематокрита.

нечасто:коагулопатии, отклонения в показателях коагулограммы, панцитопения, нейтропения

редко:тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия

Нервная система

очень часто: тремор, головная боль

часто:судорожный синдром различного генеза, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические невропатии, головокружение, нарушение письма, расстройства нервной системы

нечасто:кома, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия

редко:повышение мышечного тонуса

очень редко: миастения

Зрение

часто:нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз

нечасто:катаракта

редко:слепота

Органы слуха и равновесия

часто:шум (звон) в ушах

нечасто:снижение слуха

редкие:нейросенсорная глухота

очень редкие: нарушения слуха

Дыхательная система и средостение

часто:одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит

нечасто:дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма

редкие:острый респираторный дистресс-синдром

Желудочно-кишечный тракт очень часто: диарея, тошнота

часто:воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, желудочно- кишечная и абдоминальная боль, диспепсия, запоры, метеоризм, чувства вздутия и распирания в животе, жидкий стул, симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта нечасто:паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение активности амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушенное эвакуаторной функции желудка

редкие:субилеус, панкреатические псевдокисты

Почки и мочевые пути

очень часто: нарушение почечной функции

часто:почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры нечасто:анурия, гемолитический уремический синдром

очень редкие: нефропатия, геморрагический цистит Кожа и подкожная клетчатка

часто:зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз

нечасто:дерматит, фотосенсибилизация

редкие:токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)

очень редкие: синдром Стивенса-Джонсона Костно-мышечная система и соединительная ткань

часто:артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине

нечасто:суставные расстройства

Эндокринная система

редкие:гирсутизм

Расстройства метаболизма и питания

очень часто: гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия

часто:гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, электролитные нарушения нечасто:обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия

Иммунная система

Аллергические реакции

У пациентов, принимавших такролимус, наблюдались аллергические и анафилактические реакции.

Инфекции и инвазии

На фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний. Случаи нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC- вирусом, наблюдались на фоне иммуносупрессивной терапии, включая терапию препаратом Програф®.

Травмы, отравления, осложнения процедур

часто: первичная дисфункция трансплантата

Доброкачественные, злокачественные и неидентифициоованные новообразования Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в том числе вирус Эпштейна- Барр (EBV) - ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Общие расстройства и осложнения

часто:астения, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела, нарушения восприятия температуры тела

нечасто:полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови, снижение массы тела редкие:жажда, потеря равновесия, ощущение скованности в грудной клетке, язва (в месте введения) затруднения движения очень редкие: увеличение массы жировой ткани

Печень и желчные пути

часто:повышение активности печеночных ферментов, нарушения функции печени, холестаз и желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холангит редкие:тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен

очень редкие: печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков

Репродуктивная система и молочные железы нечасто:дисменорея и маточное кровотечение

Психические расстройства

очень часто: бессонница

часто:тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства нечасто:психотические расстройства.


Форма выпуска/дозировка

Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения 5 мг/мл. По 1 мл в ампулы емкостью 2 мл из бесцветного прозрачного стекла с кольцом и точкой. По 10 ампул в пластиковую ячейковую упаковку. По одной упаковке вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Упаковка

ампулы (10) - упаковки ячейковые контурные-пачки картонные

Условия хранения

В защищенном от света при температуре не выше 25°С.

После разведения раствор хранят в стеклянном, полиэтиленовом или полипропиленовом сосуде при температуре от 2 до 8 °С в течение 24 ч.

Хранить в недоступном для детей месте.


Срок годности

2 года

Препарат не следует применять после истечения указанного срока годности.


Условия отпуска из аптек

По рецепту

Регистрационный номер

ЛС-000922

Дата регистрации

24.02.2011

Владелец Регистрационного удостоверения

Астеллас Фарма Юроп Б.В.

Производитель

ASTELLAS Ireland, Co.Ltd.

Представительство

АСТЕЛЛАС ФАРМА ЮРОП Б.В.

Дата обновления информации

02.09.2015

Аналогичные препараты